Anifrolumab – inhibice účinků interferonu α jako nová možnost léčby systémového lupus erythematodes a (potenciálně) i lupusové nefritidy

Lupusová nefritida je nejčastější závažnou komplikací systémového lupus erythematodes (SLE) a v průběhu života se vyvine až u 40 % pacientů se SLE. Prognóza proliferativní lupusové nefritidy (typ III a IV) zůstává stále závažná – až u 45 % pacientů se vyvine do 15 let nezvratné selhání ledvin vyžadující léčbu dialýzou nebo transplantací.¹

U více než 80 % pacientů s lupusovou nefritidou jsou zvýšeně transkribovány geny stimulované interferony typu I (zejména interferonem α). Tato zvýšená transkripce genů stimulovaných interferonem se běžně označuje jako „interferon gene signature“, což by se dalo (nepříliš výstižně) přeložit jako „interferonový genový podpis“. Pacienti s aktivací genů stimulovaných interferony mají častěji aktivní lupusovou nefritidu a sníženou odpověď na standardní léčbu.²

Anifrolumab je monoklonální protilátka proti receptoru pro interferon α. Anifrolumab byl dosud testován u pacientů se středně závažným a závažným SLE ve dvou rozsáhlých studiích fáze 3 (TULIP‑1 a TULIP‑2).^3,4 Anifrolumab podávaný jednou měsíčně i.v. v dávce 300 mg prokázal ve studii TULIP‑2 terapeutický efekt a bezpečnost³ a byl nyní na těchto datech schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) jako přídatná léčba pro pacienty se středně těžkým až těžkým průběhem SLE (s pozitivitou autoprotilátek) přes léčbu standardními imunosupresivy. Pacienti s aktivní lupusovou nefritidou byli ale ze studií TULIP‑1 a TULIP‑2 vyloučeni.

Komentovaná studie prezentuje primární analýzu (po 52 týdnech) dvouleté randomizované, placebem kontrolované studie fáze 2 u pacientů s aktivní lupusovou nefritidou (TULIP‑LN – Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway – Lupus Nephritis).

Sto čtyřicet devět pacientů (z 66 center v 16 zemích) ve věku 18–70 let splňujících alespoň 4 z 11 kritérií SLE (dle American College of Rheumatology [ACR]) s pozitivitou antinukleárních protilátek (ANAb) a protilátek proti ds‑DNA nebo Sm antigenu s aktivní lupusovou nefritidou typu III nebo IV (ev. s kombinací III/V nebo IV/V) potvrzenou renální biopsií ne více než tři měsíce před zařazením do studie, s proteinurií alespoň 1 g/g kreatininu a odhadovanou glomerulární filtrací ≥ 35 ml/min/1,73 m² bylo randomizováno v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě anifrolumabem v běžné dávce 300 mg jednou měsíčně, k intenzifikovanému režimu anifrolumabu (první tři dávky 900 mg a poté 300 mg jako v běžném režimu) nebo k podávání placeba po dobu 48 týdnů. Pacienti byli stratifikováni podle výše proteinurie a „interferonového podpisu“. Studijní medikace byla podávána navíc k základní léčbě kortikosteroidy a mykofenolátem.

Primární cílový parametr byl hodnocen po 52 týdnech dvojitě zaslepené části studie. Poté pacienti absolvovali osmitýdenní bezpečnostní sledování a poté mohli být znovu randomizováni k dalšímu roku aktivní léčby. V komentované publikaci jsou ale uvedena pouze data po prvním roce studie.

Primárním cílovým parametrem byla změna poměru protein/kreatinin ve vzorku z 24hodinového sběru moči po 52 týdnech léčby (srovnání obou skupin léčených anifrolumabem s pacienty na placebu). Sekundárním cílovým parametrem byla přísněji definovaná kompletní renální odpověď vyjádřená jako protein­urie ≤ 0,7 g/g kreatininu, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² bez poklesu eGFR ≥ 20 %; exploratorním cílovým parametrem byla kompletní remise na nízké dávce kortikosteroidů (≤ 7,5 mg v týdnech 24–52).

Typ III lupusové nefritidy mělo 26,9 % a typ IV 73,1 % pacientů. Vysoké hodnoty „interferonového podpisu“ mělo 94,5 % pacientů. Vstupně mělo 77,2 % pacientů eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m². Přes randomizaci měla naneštěstí placebová skupina ve srovnání s pacienty léčenými anifrolumabem mírně vyšší proteinurii a nižší průměrnou eGFR, delší dobu od stanovení diagnózy lupusové nefritidy a více pacientů s nízkou hodnotou C3 a C4. Dvaapadesátý týden studie ukončilo na studijní medikaci 69,7 % pacientů, léčbu ukončilo předčasně více pacientů v placebové větvi (42,9 %) než na běžné (28,9 %) nebo intenzifikované (19,6 %) léčbě anifrolumabem.

Primární cílový parametr se nelišil mezi pacienty s aktivní a placebovou léčbou, poměr protein/kreatinin klesl při aktivní léčbě (běžné + intenzifikované) o 69 % (na 0,92 g/g) a při podávání placeba o 70 % (na 1,05 g/g).

Farmakokinetická analýza ale ukázala, že pacienti užívající běžnou dávku anifrolumabu dosahovali suboptimální expozice anifrolumabu kvůli ztrátám anifrolumabu do moči u proteinurických nemocných. Pacienti léčení běžnými dávkami anifrolumabu se v žádném parametru účinnosti nelišili významně od pacientů na placebu.

Ačkoli měly obě skupiny pacientů léčených anifrolumabem v průběhu studie numericky nižší poměr protein/kreatinin v moči, v 52. týdnu nebyl rozdíl významný proti placebu ani pro pacienty na intenzifikované léčbě.

Podíl pacientů, kteří dosáhli v 52. týdnu kompletní remise, byl stejný v kombinované aktivní a placebové větvi (31 % vs. 31,1 %). Kompletní remise dosáhlo ale významně více pacientů na intezifikované léčbě anifrolumabem (45,5 % vs. 31,1 %).

Poklesu proteinurie pod 0,7 g/g dosáhlo na intenzifikované léčbě anifrolumabem v 52. týdnu 50 % pacientů, zatímco v placebové větvi to bylo jen 35,6 % pacientů. V 52. týdnu mělo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² bez poklesu eGFR o 20 % a více 81,8 % pacientů s intenzifikovanou léčbou a 73,3 % pacientů v placebové větvi.

Podíl pacientů v kompletní remisi s inaktivním močovým sedimentem byl také větší u pacientů na intenzifikované léčbě anifrolumabem než v placebové větvi (40,9 % vs. 13,3 %). Intenzifikovaný režim byl lepší než placebo i podle několika dalších exploratorních kritérií (různě definovaná remise onemocnění).

Podíl pacientů léčených stabilně nízkou dávkou kortikosteroidů (≤ 7,5 mg/den) byl také vyšší u pacientů na intenzifikované léčbě anifrolumabem ve srovnání s placebem (55,6 % vs. 33,3 %). Podobně tomu bylo i s podílem pacientů v kompletní remisi léčených nízkou dávkou kortikosteroidů (34,1 % vs. 24,4 %). Pacienti s intenzifikovanou léčbou anifrolumabem zaznamenali také ve srovnání s placebem větší zlepšení v různých způsobech hodnocení aktivity SLE (SLEDAI‑2K, PGA) a tendenci k většímu poklesu anti‑ds‑DNA a ke vzestupu hodnoty C3.

Pacienti s lupusovou nefritidou měli ve srovnání s pacienty se SLE bez nefritidy velmi odlišnou farmakokinetiku anifrolumabu (např. střední plazmatická koncentrace anifrolumabu byla ve 12. týdnu léčby u pacientů v intenzifikovaném režimu 63,4 µg/ml, ale jen 8,2 µg/ml u pacientů léčených běžnou dávkou anifrolumabu [o 50 % méně než při léčbě stejnou dávkou u pacientů se SLE bez nefritidy]). Po třetím měsíci léčby byli poddávkováni i pacienti s léčbou (vstupně) intenzifikovaným režimem anifrolumabu (dle měření hodnot anifrolumabu v 36. týdnu léčby). Clearance anifrolumabu byla vyšší u pacientů s vyšší proteinurií a postupně se v průběhu léčby snižovala paralelně s poklesem proteinurie.

Nežádoucí účinky se vyskytovaly mírně častěji u pacientů léčených anifrolumabem (92,2 % u pacientů v intenzifikovaném režimu vs. 89,8 % u pacientů na placebu). U pacientů léčených anifrolumabem se mírně častěji vyskytla infekce herpes zoster a chřipka. Rozdíl v závažných nežádoucích účincích byl mezi pacienty s intenzifikovanou léčbou anifrolumabem a pacienty, jimž bylo podáváno placebo, minimální (17,6 % vs. 16,3 %). Žádný pacient v době sledování nezemřel.