Alirokumab versus statiny v léčbě hyperlipidemie u nemocných s CKD

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Toth PP, Dwyer JP, Cannon CP, et al.

Efficacy nad safety of lipid lowering by alirocumab in chronic kidney disease. Kidney Int 2018;93:1397–1408.

Nemocní s chronickým onemocněním ledvin (CKD) jsou ohroženi zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (KVO), která se často vyskytují v dřívějším věku než u běžné populace bez CKD. Kromě klasických rizikových faktorů zde hraje roli i porucha kalciofosfátového metabolismu s mediokalcinózou, anémie, hypertenze a často přítomné skryté či signifikantní převodnění. Porucha lipidového spektra má u nemocných s CKD svá specifika, mezi něž patří zejména zvýšení koncentrace triglyceridů (TG) a současné snížení koncentrace cholesterolu vázaného na lipoprotein o vysoké hustotě (high‑density lipoprotein, HDL‑C). Jedinci s CKD, kteří mají navíc vysoké hodnoty cholesterolu vázaného na lipoprotein o nízké hustotě (low‑density lipoprotein, LDL‑C), jsou klasifikováni jako vysoce rizikoví pro vznik KVO.1 Statiny vykazují u většiny nemocných s CKD pozitivní vliv na snížení koncentrace LDL‑C a i kardiovaskulárního rizika (snad jen s výjimkou nemocných podstupujících dialýzu), nicméně jejich snížená renální clearance a interakce s řadou dalších preskribovaných léků může vést k jejich intoleranci a k omezené účinnosti. Současné guidelines pro léčbu doporučují používat nižší dávky statinů u nemocných s CKD v porovnání s nemocnými bez CKD, anebo přidat do terapie ezetimib (v případě nemocných podstupujících dialýzu).1 Nicméně pokud tato opatření nesníží koncentrace LDL‑C dostatečně, je namístě zvážit další léčebné možnosti. Mezi ně v současné době patří podávání nových léků snižujících hodnotu cholesterolu, a to inhibitorů proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). American College of Cardiology doporučuje přidat ezetimib anebo inhibitory PCSK9 nemocným s CKD a s vysokým rizikem aterosklerotických KVO, u kterých se léčbou maximální tolerovanou dávkou statinů nepodaří zredukovat koncentraci LDL‑C o více než 50 % proti vstupním hodnotám.2

Alirokumab je monoklonální protilátka proti PCSK9, která významně snižuje koncentraci LDL‑C, a to i u osob s velmi vysokými hodnotami LDL‑C. V klinickém sledování fáze III studie ODYSSEY vedlo podávání alirokumabu k redukci koncentrace LDL‑C až o 61 % v porovnání s kontrolami a léčba byla velmi dobře tolerována.3 Hodnoty PCSK9 jsou zvýšené u jedinců s porušenou filtrační bariérou (např. s nefrotickým syndromem), ale s nastupující remisí onemocnění se snižují, což také vede ke snížení rizika vzniku aterosklerotických KVO u těchto nemocných.4 Jak se ale chová alirokumab u nemocných se sníženou renální funkcí a zda je u nich jeho podávání bezpečné, na to přináší odpověď níže komentovaná analýza.

Komentovaný článek je metaanalýzou osmi studií používajících alirokumab u 4 629 nemocných, přičemž z tohoto počtu celkem 10,5 % (315/3 010) jedinců randomizovaných k podávání alirokumabu a 9,4 % (152/1 619) randomizovaných ke kontrolní léčbě mělo CKD se sníženou glomerulární filtrací (GFR) (definována jako odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] mezi 30–59 ml/min/1,73 m2). Průměrná hodnota eGFR u jedinců s CKD byla 51 ml/min/1,73 m2, tedy většina jedinců se nacházela ve stadiu CKD G3a. Alirokumab byl podáván jedenkrát za dva týdny subkutánně; v některých studiích se posuzoval účinek základní dávky 75 mg, v jiných i dávky 150 mg. Kontrolní léčbu představovala maximální dávka tolerovaného statinu (definována jako dávky atorvastatinu 40–80 mg/den, rosuvastatinu 20–40 mg/den a simvastatinu 80 mg/den), která byla kombinována buď s placebem, anebo s ezetimibem. Kromě vlivu na snížení hodnoty LDL‑C a dalších parametrů lipidového spektra byly sledovány i nežádoucí účinky léčby u nemocných s CKD.

Nemocní s CKD byli v porovnání s těmi bez CKD o něco starší (v průměru kolem 67 let vs. 58,5 roku), měli vyšší incidenci diabetu (50 % vs. 30 %), nižší vstupní hodnoty LDL‑C, non‑HDL‑C a apolipoproteinu B a byl mezi nimi nižší výskyt heterozygotů pro familiární hypercholesterolemii. Naopak nemocní s CKD měli vyšší vstupní hodnoty TG a lipoproteinu (a) [Lp(a)]. Nižší procento nemocných s CKD bylo léčeno maximálními dávkami statinů v základní léčbě, nicméně nějakou léčbu statinem užívalo 99 % pacientů. Nemocní byli léčeni 24–104 týdnů od randomizace.

Ve 24. týdnu léčby došlo ke snížení koncentrace LDL‑C o 46,1–62,2 % (podle studie) proti vstupním hodnotám u nemocných s CKD a o 48,3–60,1 % u nemocných bez CKD (p = NS). Větší redukce bylo dosaženo u pacientů léčených v kontrolní léčbě jen statiny; pokud se do kontrolní léčby přidal ezetimib, byl rozdíl v redukci všech parametrů samozřejmě menší, nicméně stále výrazný. Podobná úroveň redukce byla zaznamenána pro Lp(a), non‑HDL‑C, apolipoprotein B a TG. Dávky alirokumabu 150 mg byly spojeny s účinností o něco vyšší než dávky 75 mg, zejména v redukci hodnot LDL‑C, apolipoproteinu B a non‑HDL‑C. Více než tři čtvrtiny nemocných léčených alirokumabem v dávce 150 mg dosáhly cílových hodnot LDL‑C nižších než 1,8 mmol/l.

Výskyt nežádoucích účinků léčby u nemocných s CKD byl vysoký (82,1 % u nemocných užívajících alirokumab a 82,8 % u nemocných s kontrolní léčbou); u nemocných bez CKD byl o něco nižší, ale také se v obou skupinách pohyboval kolem 78 %. Závažné nežádoucí účinky léčby se vyskytly zejména u nemocných s CKD, přičemž přerušit léčbu muselo 10,5 % nemocných užívajících alirokumab a 7,5 % nemocných s kontrolní léčbou (p = 0,26). Reakce v místě vpichu po alirokumabu se objevila u zhruba 5 % nemocných s CKD; mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patřily nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a močových cest. Výskyt KV příhod (i závažných) a celkově úmrtí z jakékoli příčiny nebyl ve skupině s CKD léčené alirokumabem vyšší než u skupiny s kontrolní léčbou a/nebo s normální renální funkcí. Léčba alirokumabem nevedla ke zhoršení eGFR v průběhu sledování u žádné skupiny pacientů.

Závěrem autoři konstatují, že léčba alirokumabem je u nemocných s CKD stejně účinná jako u nemocných bez CKD a je zatížena stejně vysokým rizikem výskytu nežádoucích účinků. Zda je spojena také se snížením výskytu KVO, není však úplně jasné, protože zmíněná metaanalýza vyhodnocovala jen biochemické parametry a nesledovala kardiovaskulární cíle.

Komentář

Nemocní s CKD jsou ve vysokém riziku KVO, přičemž se odhaduje, že nemocní s eGFR okolo 10 ml/min/1,73 m2 mají čtyřnásobně vyšší riziko vzniku KVO než nemocní s eGFR kolem 60 ml/min/1,73 m2.5 Není tedy pochyb o tom, že intenzivnější snížení hodnot zejména LDL‑C alirokumabem může být pro tyto nemocné větším přínosem než samotná léčba statiny a/nebo ezetimibem. Jak ukázala výše zmíněná metaanalýza, není přítomnost KVO s redukcí eGFR spojena s menším účinkem léčby alirokumabem a také nemá více nežádoucích účinků než samotná léčba statiny a ezetimibem. Je také bezpečná s ohledem na případný akutní pokles eGFR a výskyt renálních příhod (např. progrese do terminálního stadia selhání ledvin [ESRD]) – ve všech studiích k nim docházelo tak zřídka, že z nich nelze vyvozovat žádné závěry. Léčba ale nebyla podávána u nemocných s pokročilejšími stadii CKD (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 a nemocní s ESRD), u nichž nepochybně hrozí vyšší riziko jak KVO, tak i případných komplikací spojených s léčbou. Na druhé straně se nepředpokládá, že by pokles GFR nějakým způsobem ovlivňoval metabolismus alirokumabu, jelikož jde o monoklonální protilátku, a to i přesto, že PCSK9 se exprimuje v ledvinách.

Nedostatkem této metaanalýzy je, že sledovala „pouze“ laboratorní parametry po dobu 24–104 týdnů, ale nemáme k dispozici data o snížení výskytu aterosklerotických cévních či kardiálních příhod. Pravda je, že za takto krátkou dobu léčby se snížení incidence kardiovaskulárních příhod nemuselo projevit a bylo by potřeba nemocné sledovat po delší dobu. Nicméně některé závěry lze odvodit z jiných studií, např. ze studie SHARP. Jestliže snížení hodnoty LDL‑C o zhruba 0,84 mmol/l kombinací simvastatinu s ezetimibem v porovnání s placebem je spojeno se snížením incidence aterosklerotických příhod o 17 %,6 pak se dá předpokládat, že snížení LDL‑C o skoro 2 mmol/l (čehož bylo dosaženo alirokumabem v porovnání s placebem) či snížení LDL‑C o téměř 1 mmol/l v porovnání s kontrolní léčbou (čehož bylo dosaženo alirokumabem vs. kombinace statinu a ezetimibu) povede k další redukci výskytu těchto příhod. Komentář k této metaanalýze odhaduje snížení rizika KVO o 25 % v případě absolutního snížení hodnot LDL‑C o 1,0 mmol/l; při snížení o 2 mmol/l by to jistě bylo ještě víc.7

Alirokumab také vede k setrvalému poklesu hodnoty apolipoproteinu B a non‑HDL‑C, které zejména u osob se sníženou GFR mohou být alternativním terapeutickým cílem, jelikož jejich pokles těsněji koreluje s výskytem KVO.8 Data týkající se poklesu Lp(a) nejsou již tak konzistentní. Některé další parametry, které se standardně uvádějí jako rizikový faktor vzniku KVO a jejichž hodnoty se snižují při terapii statiny (např. vysoce senzitivní C‑reaktivní protein [hsCRP]), nebyly touto léčbou ovlivněny.

V současné době se zkouší celá řada dalších inhibitorů PCSK9, např. evolokumab. Ten vedl ve studii FOURIER ke snížení koncentrace LDL‑C o 1,45 mmol/l (o 59 %) a snížil riziko výskytu kardiovaskulárních příhod o 15 %. Do této studie nebyli zařazeni nemocní s eGFR < 20 ml/min/1,73 m2.

Závěrem lze říci, že nejlepší léčbou pro nemocné s mírným a středním poklesem GFR jsou střední dávky statinů s ezetimibem / bez ezetimibu, které se rozšíří o léčbu s alirokumabem v případě, že jejich vliv na pokles koncentrace LDL‑C nebude dostačující. Na doporučení této kombinační léčby i u nemocných s pokročilými stadii CKD či s ESRD si ještě musíme počkat.

Literatura

  1. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease: summary of recommendation statements and clinical approach to the patients. Kidney Int 2014;85:1303–1309.
  2. Lloyd‑Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 Focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non‑statin therapies for LDL‑cholesterol lowering in the man­a­ge­ment of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on expert consensus decision pathway. J Am Coll Cardiol 2017;70:1785–1822.
  3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.
  4. Haas ME, Levenson AE, Sun X, et al. The role of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in nephrotic syndrome‑associated hypercholesterolemia. Circulation 2016;134:61–72.
  5. Mafham M, Emberson J, Landray M, Baigent C. Meta‑analysis of observational studies relating estimated glomerular filtration rate to risk of death or major cardiovascular events. J Am Soc Nephrol 2006;17:193A.
  6. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effect of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezethimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo‑controlled trial. Lancet 2011;377:2181–2192.
  7. Mafham M, Haynes R. PCSK9 inhibition: ready for prime time in CKD? Kidney Int 2018;93:1267–1269.
  8. Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2008;51:2375–2384.