Znamená studie TRANSFORM opravdu transformaci našeho pohledu na imunosupresi po transplantaci ledviny?

Navzdory zvýšení jednoročního přežití ledvinných štěpů jsou dlouhodobé výsledky neuspokojivé a jeden ze čtyř pacientů se vrací na dialýzu do pěti let po transplantaci. Několik studií prokázalo, že nejčastější příčinou selhání štěpů v dlouhodobém sledování je protilátkami zprostředkovaná rejekce, zejména u pacientů, kteří neprokazují compliance s léčebným režimem. V nedávno publikované studii Stegalla a spol. na velké kohortě pacientů, kteří podstoupili biopsii štěpu během deseti let, byly nejčastějšími nálezy arteriální hyalinóza a glomeruloskleróza, tedy poškození spojená s expozicí inhibitorům kalcineurinu (CNI) stejně tak jako s humorální rejekcí. Transplantační glomerulopatie byla přítomna pouze u 12 % pacientů. Zdá se tedy, že u některých pacientů by svoji roli mohla hrát nefrotoxicita CNI.

Výhodou inhibitorů savčích receptorů pro rapamycin (mTOR) (sirolimus, everolimus) je jejich menší nefrotoxicita, antiproliferační účinky a potlačení virové replikace. Používání inhibitorů mTOR v praxi prakticky ustalo, především pro jejich četné nežádoucí účinky, sníženou imunosupresivní účinnost oproti CNI. Studie ­TRANSFORM (Advancing renal TRANSplant eFficacy and safety Outcomes with an eveRoliMus‑based regimen) využila zkušeností z předchozích dvou dekád a přišla s hypotézou, že léčba s inhibitory mTOR spolu s redukovanou dávkou CNI je noninferiorní ke stávajícímu léčebnému režimu založenému na indukci (jak basiliximabem, tak králičím antithymocytárním globulinem [rATG]) a na léčbě s CNI, mykofenolovou kyselinou a steroidy.

TRANSFORM je randomizovaná, otevřená studie o dvou ramenech u pacientů ze 186 transplantačních center a 42 zemí. Byli zařazeni nemocní podstupující první nebo druhou transplantaci od žijícího nebo zemřelého dárce (pouze dárce se smrtí mozku), pokud nebyla příčinou selhání štěpů rejekce. Nebyli zařazeni nemocní ve vysokém riziku rejekce. Zařazování do studie bylo takové, aby nakonec bylo více než 50 % transplantací od dárců žijících a méně než 20 % bylo léčeno s cyklosporinem A. Pacienti byli randomizováni do 24 hodin po transplantaci v poměru 1 : 1 k léčbě standardním režimem nebo standardním režimem v kombinaci s everolimem, v případě kombinace s takrolimem byla úvodní dávka everolimu 2× 1,5 mg, v případě cyklosporinu pak byla dávka everolimu 2× 0,75 mg, cílové koncentrace everolimu byly po celou dobu studie 3–8 ng/ml. Cílová koncentrace takrolimu dosahovala 4–7 ng/ml v prvních dvou měsících a 2–5 ng/ml v měsících 3–6 a 2–4 ng/ml později. Odpovídající cílové koncentrace cyklosporinu A (CsA) pak byly 100–150, 50–100 a 25–50 ng/ml. V kontrolním rameni byla umožněna léčba jak mykofenolát mofetilem, tak mykofenolátem sodným a jejich dávky bylo možno snižovat v případě léčby s takrolimem od druhého měsíce. Koncentrace takrolimu v kontrolním rameni dosahovaly 8–12, 6–10 a 5–8 ng/ml ve stejných časových úsecích, koncentrace CsA byly 200–300, 150–200 a 100–200 ng/ml. Minimální dávka prednisonu byla 5 mg/den.

Primárním složeným cílovým ukazatelem ve studii byla biopticky potvrzená akutní rejekce nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 50 ml/min/1,73 m² v roce po transplantaci.

Do studie bylo zařazeno 2 037 nemocných v období od prosince 2013 do ledna 2016. Po 12 měsících bylo léčeno studijním režimem 72,1 % ve skupině s everolimem a 81 % ve skupině s kyselinou mykofenolovou (MPA). Třiaosmdesát procent nemocných obdrželo indukci s basiliximabem. Cílové koncentrace takrolimu byly během sledovaného období na horní hranici doporučeného rozmezí v případě ramene s everolimem, zatímco uvnitř definované hranice se pohybovaly v případě ramene s MPA. Skupina s everolimem byla noninferiorní ke skupině s MPA v primárním cílovém ukazateli studie, jeho incidence byla 48,2 % vs. 45,1 %. Hranice pro noninferioritu byla definována na 10 %. V případě podskupiny s takrolimem činil výskyt primárního cílového ukazatele 47,8 % vs. 44,7 %, v menší skupině s cyklosporinem to bylo 51,5 % vs. 47,3 %. V případě indukce s rATG byl výskyt cílových ukazatelů nižší než ve skupině s basiliximabem (42,7 % vs. 49 % ve skupině s everolimem). Výskyt rejekce byl ve skupině s takrolimem 10 % při kombinaci s everolimem a 8,3 % v případě kombinace s MPA. Při léčbě s cyklosporinem byl výskyt rejekcí 26,1 % vs. 14 %. Pochopitelně byl výskyt rejekcí nižší u nemocných s indukcí rATG. Ztráty štěpu se vyskytly u 3,2 %, respektive u 2,6 % nemocných.

Funkce štěpu byla rovněž podobná v obou skupinách, 53 ml/min (everolimus) vs. 54,4 ml/min (MPA). Zhruba v polovině případů byly vyšetřeny antiHLA protilátky po transplantaci, nebyly pozorovány žádné rozdíly na počátku a na konci studie. Akutní, protilátkami zprostředkovaná rejekce se vyskytla u 7,8 % vs. 5,8 %, rozdíly nebyly statisticky významné. Přerušení podávání studijní medikace kvůli nežádoucím reakcím bylo zaznamenáno u 23 % nemocných v everolimové skupině a 11,9 % ve skupině s MPA. Nežádoucí účinky medikace se v obou ramenech lišily, infekce byly méně časté v everolimovém rameni, rozdíly byly dány nižším výskytem virových infekcí (17 % vs. 29 %). Proteinurie byla vyšší v everolimové skupině jenom do čtvrtého týdne, následně byla v obou skupinách podobná. Hyperlipidemie byla častější v everolimové skupině.

Tato studie tak prokázala podobnost obou režimů v dosažení primárního cílového ukazatele, akutní rejekce nebo snížené funkce štěpu na konci prvního roku po transplantaci.