Terapeutický přístup k membranózní nefropatii by měl být založen na hodnocení titru protilátek proti PLA2R

Membranózní nefropatie je poškození glomerulů charakterizované ztluštěním glomerulární kapilární stěny, které je způsobeno primárně subepiteliální depozicí imunitních komplexů a složek komplementu. Depozita pak stimulují syntézu a ztluštění glomerulární bazální membrány. Tento typ poškození může mít různou etiologii. Donedávna byl typ onemocnění, kde byla etiologie poškození známa (např. systémový lupus erythematodes, hepatitida typu B, některé léky), označován jako sekundární membranózní nefropatie a tam, kde byla etiologie procesu neznámá, se hovořilo o idiopatické membranózní nefropatii (asi 80 % všech případů).

V posledních letech byly u „idiopatické“ membranózní nefropatie identifikovány dvě autoprotilátky vázající se na antigeny na povrchu podocytů. Hlavním podocytárním antigenem u membranózní nefropatie je M‑typ receptoru pro fosfolipázu A2 (PLA2R), anti‑PLA2R se vyskytují v séru (nebo je lze prokázat vázané na glomerulární kapilární stěnu v renální biopsii) u minimálně 70 % pacientů,¹ protilátky proti THSD7A (thrombospodin type‑1 domain‑containing 7A) se vyskytují daleko vzácněji, jen asi u 5 % (3–9 %) pacientů s „idiopatickou“ membranózní nefropatií s negativními anti‑PLA2R protilátkami.² Ojediněle se lze setkat i s pacienty s pozitivitou obou těchto autoprotilátek.³ Zbylé případy tzv. idiopatické membranózní nefropatie mohou zahrnovat pacienty s jinými autoprotilátkami proti podocytům; pacienty, u kterých nebyly v séru anti‑PLA2R nebo anti‑THSD7A protilátky prokázány, ale mohou je mít navázány v glomerulech, nebo pacienty s mylně stanovenou diagnózou se sekundární membranózní nefropatií. Doporučuje se proto termín „idiopatická“ membranózní nefropatie nadále nepoužívat.

Dosavadní přístup k membranózní nefropatii se řídil zejména klinickými (např. přítomnost nefrotického syndromu) a histologickými charakteristikami onemocnění (doporučené postupy Kidney Disease | Improving Global Outcomes [KDIGO], 2012). Základní otázkou stále zůstává, jak extenzivně má být před začátkem eventuální léčby vylučována sekundární membranózní nefropatie. Současná přítomnost subepiteliálních, intramembranózních a mesangiálních depozit, pozitivita IgG1, IgG2 a IgG3 a C1q výrazně podporují diagnózu sekundární membranózní nefropatie, pro primární membranózní nefropatii je naopak příznačná izolovaná přítomnost subepiteliálních depozit a pozitivita IgG4 (obě autoprotilátky – anti‑PLA2R i anti‑THSD7A patří do podtřídy IgG4).

Pozitivita anti‑PLA2R protilátek má asi 70–80% senzitivitu, ale prakticky 100% specificitu, to znamená, že všichni pacienti s pozitivními anti‑PLA2R protilátkami mají membranózní nefropatii a v případě zvýšeného rizika renální biopsie může být diagnóza anti‑PLA2R pozitivní membranózní nefropatie postavena i na kombinaci nálezu v moči a pozitivity autoprotilátek. Negativita anti‑PLA2R protilátek u pacientů s primární membranózní nefropatií (s pozitivní vazbou anti‑PLA2R protilátek v renální biopsii) může být způsobena vývojem spontánní nebo terapií indukované remise onemocnění.⁴ Anti‑PLA2R protilátky v séru mohou být také negativní ve velmi časné fázi onemocnění (k vývoji pozitivity dojde teprve později) pravděpodobně proto, že jsou převážně vyvázány vazbou na PLA2R v ledvinách. Pacienti se sekundární membranózní nefropatií jsou obvykle anti‑PLA2R negativní, pozitivita anti‑PLA2R protilátek ale byla opakovaně popsána zejména u pacientů s membranózní nefropatií, u pacientů s hepatitidou typu B a sarkoidózou.

Pozitivita anti‑THSD7A protilátek má také 100% specificitu pro membranózní nefropatii, pro praxi významné je zjištění, že u 21 % pacientů s THSD7A‑asociovanou membranózní nefropatií byla diagnostikována malignita.⁵ Bylo také prokázáno, že některé maligní buňky (karcinom žlučníku, karcinom endometria) zvýšeně exprimují THSD7A a pokles koncentrace anti‑THSD7A protilátek po léčbě je následován poklesem proteinurie.

V komentovaném článku (De Vriese et al., 2017) navrhují autoři, aby byla při rozhodování o optimálním terapeutickém postupu věnována daleko větší pozornost přítomnosti (a eventuálně titru) anti‑PLA2R and anti‑THSD7A protilátek.

Základním vyšetřením by mělo být u pacientů s podezřením na membranózní nefropatii vyšetření anti‑PLA2R protilátek (a eventuální vyloučení sekundarity). V případě pozitivity anti‑PLA2R protilátek beze známek sekundarity může být u pacientů s normální nebo jen lehce sníženou renální funkcí stanovena i bez renální biopsie diagnóza anti‑PLA2R asociované membranózní nefropatie. De Vriese a spol. ale doporučují, aby biopsie ledvin byla pokud možno provedena u všech pacientů s významně sníženou renální funkcí k vyloučení srpkovité (rychle progredující) glomerulonefritidy,⁶ konkomitantního dalšího renálního onemocnění a k posouzení stupně chronického poškození ledvin.

Významný rozdíl je také v přístupu k terapii u pacientů s anti‑PLA2R asociovanou membranózní nefropatií. Prognóza pacientů s „idiopatickou“ membranózní nefropatií je obtížně predikovatelná: asi u 20–30 % pacientů s nefrotickým syndromem se v době diagnózy postupně vyvine spontánní dlouhodobá (eventuálně trvalá) remise. Další významná část (zhruba jedna třetina) pacientů má dlouhodobě přetrvávající středně závažnou proteinurii se stabilizovanou renální funkcí a jen přibližně u jedné třetiny pacientů s dlouhodobě perzistující nefrotickou proteinurií stav progreduje postupně do terminálního selhání ledvin. Prediktory nepříznivého vývoje renální funkce jsou: šest měsíců perzistující proteinurie > 8 g/24 hodin, rychlá ztráta renální funkce během šesti měsíců a již vstupně zvýšená koncentrace kreatininu v séru.⁷

Sledování pacientů bez terapie může ale způsobit, že progrese onemocnění může být v důsledku příliš pozdě zahájené imunosupresivní léčby již terapeuticky neovlivnitelná. Časná léčba pacientů ve vysokém riziku (nebo dokonce i pacientů bez vysokého rizika) znamená na druhé straně exponovat relativně toxické imunosupresivní léčbě pacienty, u nichž by mohlo dojít i bez léčby ke spontánní remisi. Je zřejmé, že ani proteinurie, ani koncentrace kreatininu v séru nerozlišují spolehlivě mezi imunologickou aktivitou onemocnění a ireverzibilním orgánovým poškozením.

Nedávné studie ukázaly, že pacienti s nízkým vstupním titrem anti‑PLA2R protilátek mají vysokou pravděpodobnost vývoje spontánní remise,⁸ zatímco pacienti, kteří nemají v době stanovení diagnózy nefrotický syndrom, ale mají vysoký titr anti‑PLA2R protilátek, jsou ve vysokém riziku vývoje nefrotického syndromu a následné ztráty renální funkce. Ještě lepší informaci lze získat opakovaným měřením titru anti‑PLA2R protilátek, kde pokles titru anti‑PLA2R protilátek silně predikuje remisi nefrotického syndromu.⁹ Titr anti‑PLA2R protilátek obvykle rychle klesá již během prvních tří měsíců léčby a zcela se negativizuje během šesti až devíti měsíců po zahájení léčby, zatímco remise proteinurie se často vyvíjí výrazně později, obvykle až mezi 12.–24. měsícem po zahájení léčby. Titr protilátek po skončení léčby navíc predikuje dlouhodobou (renální) prognózu nemocných.¹⁰ Pacienti, u kterých se po léčbě anti‑PLA2R protilátky zcela negativizovaly, mají vysokou pravděpodobnost dlouhodobé remise. Naproti tomu pacienti, u kterých došlo po léčbě k méně než 50% poklesu titru anti‑PLA2R protilátek, jsou pravděpodobně na léčbu rezistentní. Pacienti s přetrvávající pozitivitou anti‑PLA2R protilátek jsou také ve vysokém riziku relapsu onemocnění do dvou let a znovuobjevení se již negativních anti‑PLA2R protilátek s sebou nese vysoké riziko relapsu onemocnění. Pacienti s pozitivitou anti‑PLA2R protilátek jsou ohroženi zvýšeným rizikem rekurence membranózní nefropatie ve štěpu po transplantaci ledviny a titr anti‑PLA2R protilátek by u nich měl být po transplantaci ledvin pravidelně kontrolován.

Autoři předkládají léčebný algoritmus, který se opírá o reakci titru anti‑PLA2R protilátek (vyšetřovaného každé dva měsíce) na terapii. Tam, kde dojde do šesti měsíců k poklesu titru anti‑PLA2R protilátek o více než 90 %, navrhují zvážit po půl roce ukončení imunosupresivní terapie. Tam, kde došlo během šesti měsíců k poklesu titru o 50–90 %, navrhují terapii prodloužit a tam, kde byl pokles titru o méně než 50 %, navrhují léčbu modifikovat.