Dlouhodobé sledování žen s Alportovým syndromem – zkušenost z pediatrického centra

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Goka S, Copelovitch L, Levy, Erez D. Long‑term outcome among females with Alport syndrome from a single pediatric center. Pediatr Nephrol 2021;36:945–951.

Alportův syndrom (AS) je generalizovaná vrozená porucha bazálních membrán (BM) postihující kolagen IV, s dědičným přenosem vázaným obvykle na chromozom X (gen COL4A5 – AS‑X), méně často (asi v 20 %) na 2. chromozom s autozomálně recesivním přenosem, výjimečně s autozomálně dominantním přenosem (geny COL4A3 a COL4A4 – AS‑AR, AD). Prevalence AS se odhaduje na 1 : 5 000–10 000 živě narozených dětí. AS se projevuje především glomerulárním postižením – glomerulonefritidou s hematurií a posléze proteinurií progredující do selhání ledvin.

Jednalo o retrospektivní studii z jednoho centra (dětská nefrologie ve Filadelfii). Byla analyzována data 36 dívek s AS. Průměrný věk dívek byl na začátku sledování 5,58 ± 3 roky; 29 pacientek (90 %) mělo pozitivní rodinnou anamnézu ohledně AS. Molekulárně genetická analýza byla provedena u 15 pacientek. U 12 pacientek byla zjištěna mutace v genu COL4A5, u dvou pacientek v genu COL4A3 a u jedné pacientky v genu COL4A4. U deseti pacientek byla provedena renální biopsie, u osmi pacientek s nálezem Alportova syndromu, u jedné s nálezem fokálně segmentální glomerulosklerózy (FSGS) bez jednoznačného nálezu Alportova syndromu v elektronové mikroskopii a u jedné pacientky byla popsána IgA nefropatie.

Renální funkce byla na začátku sledování normální s průměrnou odhadovanou glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 120 ± 24 ml/min/1,73 m2. Na začátku sledování měly všechny pacientky mikroskopickou hematurii, 36 % prodělalo epizodu makroskopické hematurie. U 33 % byla vstupně přítomna proteinurie.

Průměrná doba sledování byla 5,9 ± 3,9 roku. Na konci sledování byl průměrný věk pacientek 11,49 ± 4,4 roku. Na konci sledování byla u 15 pacientek (42 %) popsána minimálně jedna epizoda makroskopické hematurie, u 20 pacientek (56 %) se rozvinula proteinurie. U dvou pacientek došlo k poklesu eGFR pod 90 ml/min/1,73 m2, u jedné pacientky došlo k progresi do stadia 5 chronického onemocnění ledvin (stage 5 chronic kidney disease, CKD 5). U této pacientky s progresí do renálního selhání byla ve vstupní renální biopsii popsána IgA nefropatie, následně byly molekulárně geneticky zjištěny tři suspektní mutace v genu COL4A3. U ostatních 33 dívek zůstala renální funkce stejná, došlo k nárůstu počtu pacientek s proteinurií (55,6 %). Při rozdělení dle poměru protein/kreatinin v moči (UP/C) měla většina pacientek malou proteinurii: 0,2–0,5 – 61 % pacientek, 0,5–1 – 4,7 % pacientek a 4,7 % pacientek bylo s nefrotickou proteinurií; 60 % (21/35) pacientek bylo na konci sledování léčeno inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo sartany.

Nebyla zjištěna korelace mezi typem mutace genu ­COL4A5 a klinickým průběhem onemocnění pacientek.

U 14,8 % pacientek bylo zjištěno abnormální audiometrické vyšetření sluchu. U pěti pacientek byl doložen abnormální výsledek vyšetření oční čočky ve štěrbinové lampě, makulopatie nebyla zjištěna u žádné pacientky.

Komentář

Na podkladě molekulární genetiky se odlišují dvě formy AS. Nejčastější forma AS (80 %) se přenáší přes chromozom X (AS‑X), je podmíněna mutacemi genu COL4A5. Projevuje se primárně poruchou tvorby α5 řetězce kolagenu. Jde o velmi rozsáhlý gen a přímou sekvenací je možno identifikovat až 90 % mutací. Až v 15 % případů byly zjištěny mutace de novo. Další forma AS s AR přenosem (AS‑AR) je podmíněna mutací genů COL4A3 nebo COL4A4 a projevuje se primárně poruchou tvorby řetězců α3 či α4 kolagenu. U malého procenta případů AS se předpokládá AD forma přenosu, tzv. AS‑AD. V těchto případech byly nalezeny mutace pouze v jedné alele genu COL4A3 nebo COL4A4. Klinický průběh je značně variabilní, od forem připomínajících benigní familiární hematurii (BFH) po velmi těžký průběh se selháním ledvin ve 2.–3. dekádě života. Nalezení určité mutace má i prognostický význam. Pacienti s rozsáhlými delecemi genu COL4A5 mají nejtěžší klinický průběh se selháním ledvin ve věku okolo 20. roku. Naopak u pacientů se substitucemi v exonech 1–20 bývá mírnější klinický průběh se selháním ledvin po 30. roce života. Nalezení mutace umožní u pacientek s AS‑X prenatální diagnostiku onemocnění.

Hluchota postihuje velkou část pacientů s AS. Odhaduje se, že se vyskytuje přibližně u 80 % mužů a 30 % žen s AS. Porucha sluchu, obvykle bilaterální, může způsobit klinicky zřetelnou hluchotu či pouze mírnější deficit prokazatelný jen audiometricky (typicky ve vyšších frekvencích 2 000–8 000 Hz). Nejčastěji k ztrátě sluchu dochází na počátku adolescence. Postižení sluchu u žen je často spojeno i s těžším renálním postižením. Oční defekty jsou méně časté, vyskytují se asi u 15–40 % všech pacientů s AS. Nejvýznamnější oční abnormalitou je přední lentikonus (obvykle oboustranný), který je prakticky patognomický pro diagnózu AS. Dalšími častými očními abnormalitami u AS, které však neovlivňují vidění, jsou pigmentové (bílé či žlutavé) granulace v makulární oblasti sítnice.

Jednalo se o menší retrospektivní studii dívek s Alportovým syndromem. Dle doporučené nové klasifikace u Alportova syndromu bychom neměli u heterozygotních dívek a žen s AS‑X používat pojem přenašečky AS, ale pojem pacientky s Alportovým syndromem. Ve starším 20letém sledování 42 pacientů a 16 pacientek s AS (ve věku 0–14 let) se rozvinula proteinurie u 100 % chlapců a u 56 % dívek.1 Největší studie popisující průběh u žen s AS byla publikována u 195 rodin s mutací v genu COL4A5 v roce 2003.4 Mikroskopická hematurie byla popsána u 95 % žen, proteinurie se rozvinula u 75 %. Ani v této velké studii nebyla u žen zjištěna korelace mezi klinickým průběhem a typem mutace v genu COL4A5. Stran diagnostiky je dnes doporučována mutační analýza genů COL4 i u pacientů s FSGS. Pokud měli pacienti s FSGS pozitivní rodinnou anamnézu, byla mutace v genech COL4 nalezena u 38 % rodin, u pacientů s negativní rodinnou anamnézou ve 3 %.2

Pravděpodobnost renálního selhání byla popsána u 12 % pacientek ve věku do 40 let (versus u 90 % mužů).3 Byla opakovaně zmiňována korelace renální progrese s postižením sluchu. V této malé studii měly všechny pacientky mikroskopickou hematurii, proteinurie byla popsána u menšího procenta pacientek, což bylo ovlivněno nižším věkem sledovaných pacientek. Progresi renální insuficience nebylo možné hodnotit, v dětském věku u žen s AS‑X dochází ke zhoršení renálních funkcí výjimečně a toto zhoršení je ovlivněno dalšími faktory, v uvedené studii současnou IgA nefropatií a více nejednoznačně patogenními variantami v genu COL4A3.

Jedná se o první hodnocení průběhu Alportova syndromu u dětských pacientek. Nedostatkem této malé retrospektivní studie je jistě i to, že nebyla hodnocena mikroalbuminurie. Všechny pacientky s AS a mikroalbuminurií by dle doporučení měly být od dětství léčeny ACEI.4 U některých pacientek nebyly dostupné všechny údaje, u řady z nich nebyla provedena molekulárně genetická analýza.

Literatura

  1. Gubler M, Levy M, Broyer M, et al. Alport’s syndrome. A report of 58 cases and a review of the literature. Am J Med 1981;70:493–505.
  2. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, et al. Collagen mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulo­sclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016;31:961–970.
  3. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, et al. X‑linked Alport syndrome: natural history and genotype‑phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study. J Am Soc Nephrol 2003;14:2603–2610.
  4. Gross O, Tonshoff B, Weber LT, et al. A multicentric, randomized, placebo‑controlled, double‑blind phase 3 trial with open‑arm comparison indicates safety a efficacy of nephroprotective ther­apy with ramipril in children with Alport’s syndrome. Kidney Int 2020;97:1275–1286.