AKIKI versus ELAIN aneb je načasování náhrady funkce ledvin zásadní u kriticky nemocných?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al. Initiation Strategies for Renal‑Replacement Therapy in the Intensive Care Unit. N Engl J Med 2016;375:122–133.
Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: The ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:2190–2199.

Většina tradičních učebních textů řadí mezi absolutní indikace k zahájení náhrady funkce ledvin u pacientů s akutním selháním ledvin některé krajní situace, jakými jsou hyperkalémie (≥ 6,5 mmol/l), pokročilá azotémie (urea ≥ 35 mmol/l), urémie (encefalopatie, perikarditida), těžká acidóza (pH < 7,1), plicní otok. Tyto indikace, zejména arbitrárně zvolené hodnoty některých laboratorních ukazatelů, však nejsou univerzálně aplikovatelné v prostředí intenzivní péče, tj. u většiny kriticky nemocných, u kterých zvažujeme použití kontinuální mimotělní náhrady funkce ledvin (continuous renal replacement therapy, [(C)RRT]). V názorech na optimální načasování zahájení (C)RRT však existuje značná nejednotnost. Stále není doloženo, zda může časnější napojení pacienta a z toho plynoucí rychlejší kontrola metabolické homeostázy, efektivnější kontrola volémie a v teoretické rovině i kontrola zánětlivé odpovědi příznivě ovlivnit léčebný výsledek a prognózu pacientů. Obhájci zdrženlivější taktiky v indikaci k (C)RRT argumentují riziky, která jsou s metodami náhrady funkce ledvin (renal replacement therapy, RRT) spojena (kanylace, antikoagulace, ztráty stopových prvků, vitaminů, aminokyselin, ovlivnění koncentrací antibiotik, bioinkompatibilita, cena), a tím, že časným napojením můžeme léčit i pacienty, u kterých by došlo ke spontánní reparaci renálních funkcí, a kteří by tudíž byli mimotělní eliminaci zbytečně vystaveni.

TAB. 1 Hlavní rozdíly mezi studiemi ELAIN a AKIKI

S velkými nadějemi byly proto očekávány výsledky dvou studií – AKIKI a ELAIN. 

Francouzská multicentrická studie Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury (AKIKI trial) zahrnovala 620 pacientů s akutním poškozením ledvin (acute kidney injury, AKI) stadia 3 podle definice mezinárodní organizace věnující se zlepšování péče o pacienty s onemocněním ledvin (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO). Všichni pacienti zařazení do studie byli na umělé plicní ventilaci (UPV) a/nebo hemodynamicky nestabilní s potřebou užití vazopresoru. U žádného z nich nebyla přítomna život ohrožující komplikace renální dysfunkce ( jinak neřešitelná hyperkalémie, kritická metabolická acidóza, plicní otok atd.), které by byly indikací pro neodkladné zahájení RRT. Následně byli pacienti randomizováni do dvou skupin. V tzv. časné skupině byla RRT zahájena do šesti hodin od stanovení diagnózy AKI stadia 3. V tzv. odložené skupině byla náhrada funkce ledvin zahájena teprve v případě rozvoje komplikací, které byly definovány jako oligurie > 72 ml/h, S‑Urea > 40 mmol/l, S‑Kalium > 6 mmol/l, pH < 7,15 nebo akutní plicní edém
se signifikantní hypoxémií. Primárním cílovým ukazatelem byl vliv na mortalitu v 60. dni. Primární cíl nebyl napojením na RRT ovlivněn (mortalita 48,5 % ve skupině „časné“ vs. 49,7 % ve skupině „pozdní“). Téměř u poloviny pacientů ve skupině pozdějšího napojení nebyla RRT vůbec zahájena a došlo ke spontánní úpravě ledvinných funkcí. 

V německé studii z jediného klinického pracoviště nazvané Early versus Late Initiation of Renal Replacement Therapy (ELAIN study) bylo zařazeno 231 kriticky nemocných, převážně chirurgických pacientů s AKI stadia 2. Podmínkou zařazení do studie byla současně přítomnost sepse, vazopresorická podpora, k léčbě refrakterní tekutinové přetížení nebo současný nový rozvoj non‑renálního orgánového selhání. Zároveň musela být zvýšena
koncentrace plazmatického lipokalinu asociovaného s gelatinázou neutrofilů (NGAL) na hodnotu vyšší než 150 ng/ml. Náhrada funkce ledvin byla zahájena „časně“ u 112 pacientů do osmi hodin po dosažení AKI stadia 2, v „pozdní“ skupině pak po 12 hodinách od dosažení stadia AKI 3. V této práci byla pak devadesátidenní mortalita signifikantně nižší ve skupině časnějšího zahájení RRT (39,3 % vs. 54,7 %, p = 0,03). Obdobně příznivě byly ovlivněny
i další sledované parametry jako kratší doba na UPV, méně dní na RRT, kratší doba pobytu v nemocnici, rychlejší zotavení ledvinných funkcí. Základní srovnání obou studií ukazuje tab. 1.

 

Komentář

Uvedené studie jsou dosud dvěma největšími zabývajícími se otázkou časování náhrady funkce ledvin (RRT) u kriticky nemocných pacientů s akutním poškozením ledvin. Jejich zcela protichůdné výsledky bohužel přinášejí více otázek než odpovědí a současně vybízejí k zamyšlení nad tím, co je příčinou a zda vůbec jsou výsledky přínosné pro klinickou praxi. Na prvním místě je nutné zmínit limitace plynoucí z velikosti obou studií. Přesto, že studie byly z hlediska designu pečlivě připraveny, ani jedna nemá statistickou sílu prokázat reálný vliv na mortalitu. Zejména ve studii ELAIN dosahuje tzv. low fragility index hodnoty 3. Jinými slovy, tři nepřeživší v „časné“ skupině navíc či tři přeživší v „odložené“ skupině by již smazali statistickou významnost. Pozornosti nemůže uniknout ani samotný časový rozdíl mezi skupinou časné a pozdější intervence ve studii ELAIN. Medián rozdílu mezi časným a odloženým zahájením RRT byl ve skutečnosti 21 hodin. Je značně nepravděpodobné, že tak malý časový rozdíl bude zodpovědný za tak značný přínos pro snížení mortality
(15% snížení absolutní mortality!). Z dalších možných příčin protichůdných závěrů studie je nutné zmínit významné rozdíly mezi populacemi pacientů. Zatímco ve studii AKIKI byl refrakterní plicní otok vylučovacím kritériem, ve studii ELAIN byl přítomen přibližně u tří čtvrtin pacientů. Prospěch z časné intervence bez ohledu na stupeň akutního poškození ledvin (AKI) se u této podskupiny logicky nabízí. Studie ELAIN také zahrnovala významně více pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3 (41 % vs. méně než 10 % ve studii AKIKI) a na rozdíl od AKIKI (case mix) téměř výlučně chirurgické
kriticky nemocné pacienty. V klinické praxi je obtížné si představit, že bychom napojili na RRT pacienta čistě z důvodů AKI ve stadiu 2. Je tudíž také možné, že pacienti zařazení do časné skupiny ve studii ELAIN byli méně nemocní, a nemusí proto překvapit, že klinické výsledky této skupiny jsou celkově lepší. Studie ELAIN tak v sobě nese značné riziko, že lékaři nepřiměřeně nadhodnotí pravděpodobnost, že časnější napojení pacienta na některou z metod RRT je pro pacienty prospěšné. Ani závěry studie AKIKI nejsou jednoduše zevšeobecnitelné a definitivně platné. Za zmínku stojí skutečnost, že více než 50 % hemodynamicky nestabilních pacientů bylo v úvodu léčeno intermitentní hemodialýzou a že modalita RRT nebyla ve studii nijak standardizována. Lze však jen spekulovat, do jaké míry toto ovlivnilo celkový výsledek studie.

Klinické rozhodnutí týkající se indikace a načasování (C)RRT zůstává velmi komplexním dějem, který je umocněn absencí definitivních důkazů, podle nichž bychom mohli postupovat. Při rozhodování o zahájení (C)RRT má zcela zásadní význam charakter základního onemocnění, které je příčinou akutního selhání funkce ledvin a reakce na úvodní léčbu. Je nezbytné odlišit izolované akutní poškození ledvin (AKI) od AKI, které je součástí akutního systémového onemocnění s víceorgánovým postižením (sepse, polytrauma, pooperační komplikace, popáleniny, pankreatitida apod.).

Nepříznivý vývoj hemodynamické situace (šokový stav), progredující metabolická acidóza a hyperlaktatémie, trvající oligurie, rozvoj mulitorgánové dysfunkce, k diuretikům rezistentní tekutinové přetížení, to jsou příklady okolností, které tvoří základní klinický argument pro zahájení (C)RRT zcela nezávislý na absolutních hodnotách sérové urey či sérového kreatininu. Snaha standardizovat načasování RRT u kriticky nemocných do kategorie „časné“ nebo „odložené“ či „pozdější“ bez jakéhokoliv holistického, individualizovaného vyhodnocení klinického kontextu v sobě nese zjevné riziko obou přístupů.
Do doby, než budeme mít k dispozici výsledky dalších velkých randomizovaných studií (STARRT‑AKI a IDEAL‑ICU), zůstane načasování náhrady funkce ledvin u kriticky nemocných z velké části tím pravým „ars medicinae“.