Chaperon migalastat versus enzymová terapie u Fabryho choroby – 18měsíční studie ATTRACT

Migalastat je malá molekula, farmakologicky chaperon, která se reverzibilně váže na aktivní místo v enzymu α‑galaktosidáze. Gen je lokalizován na chromosomu X (GLA gen). Chaperon je však účinný jen u specifických záměnných mutací genu. 

ATTRACT, studie fáze III, trvala 18 měsíců, následně pak byli pacienti 12 měsíců v otevřené fázi studie léčeni migalastatem. Pacienti, kteří byli původně léčeni agalsidázou α nebo β (enzyme replacement therapy, ERT), byli randomizováni v poměru 1,5 : 1 k terapii migalastatem, který se užívá v tabletách po 150 mg ob den. Pacienti ve věkovém rozmezí 16–74 let museli být léčeni před vstupem do studie minimálně 12 měsíců ERT a jejich odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) musela činit minimálně 0,5 ml/s/1,73 m2 (do stadia CKD 3b). Pokud pacienti užívali ACEI (inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu), pak museli užívat stejnou dávku aspoň po čtyři poslední týdny.

U všech pacientů byla nalezena mutace v GLA genu a stanovena odpověď na migalastat v buněčné eseji HEK‑293 (human embryonic kidney). Pokud v eseji po podání migalastatu došlo k vzestupu aktivity enzymu na 1,2násobek původní aktivity, byli pacienti označeni jako senzitivní k chaperonům a mohli být vybráni do studie. Z 60 pacientů s Fabryho chorobou senzitivních na chaperony užívalo nakonec 36 pacientů migalastat a 24 zůstalo na léčbě ERT. Celkem 36 % pacientů senzitivních na chaperony mělo klasický fenotyp Fabryho choroby (časný nástup příznaků, nízká aktivita α‑galaktosidázy, multiorgánové postižení). Po 18 měsících byla renální funkce hodnocena jak výpočtem pomocí vzorce CKD‑EPI, tak měřena scintigraficky. Dále bylo provedeno porovnání významných klinických událostí (jako infarkt myokardu, nová symptomatická arytmie, kardiální insuficience III–IV, mozková příhoda, z renálních událostí pokles eGFR o 15 ml/min/1,73 m2, vzestup proteinurie o více než třetinu), nemocní byli vyšetřeni echokardiograficky a byla stanovena koncentrace plazmatického globotriaosylsfingosinu (lyso‑Gb3).

Změny v glomerulární filtraci se významně nelišily mezi pacienty léčenými migalastatem (mGFR –4,35 ± 1,64) nebo ERT (–3,24 ± 2,27). U skupiny léčených migalastatem byl nárůst proteinurie významně nižší než u pacientů léčených ERT (49,2 mg versus 194,5 mg).

Celkem 29 % pacientů s léčbou migalastatem a 44 % pacientů léčených ERT prodělalo během 18 měsíců významnou renální, kardiální nebo cerebrovaskulární událost. U pacientů léčených migalastatem došlo k významně většímu poklesu hmoty levé srdeční komory, než tomu bylo u pacientů, kteří byli stále léčeni ERT (–6,6 g/m2 versus –2,0 g/m2). Pokles hmoty levé srdeční komory koreloval i se zmenšením tloušťky septa levé komory, nekoreloval však se zmenšením tloušťky zadní stěny levé komory. U pacientů s genovou mutací citlivou na chaperon užívajících migalastat zůstaly plazmatické koncentrace lyso‑Gb3 nízké a stabilní. Časté pálivé bolesti plosek a dlaní byly ovlivněny stejně migalastatem i ERT.

Léčba migalastatem byla bezpečná a byla pacienty dobře tolerována. Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný u pacientů užívajících migalastat jako u léčených ERT (94 % versus 95 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem migalastatu byla nazofaryngitida (u 33 % pacientů) a bolest hlavy (u 24 % pacientů). Všechny nežádoucí účinky byly však mírné nebo střední závažnosti a nevedly k přerušení léčby.

Závěrem studie tedy bylo, že migalastat je účinný a bezpečný perorální lék u pacientů s vhodnými mutacemi GLA genu. Léčba migalastatem byla spojena s významným zmenšením hypertrofie levé komory a vedla k výraznějšímu poklesu proteinurie než ERT.

Komentář

Perorální migalastat je farmakologicky chaperon a byl vyvinut jako alternativa k intravenózní enzymatické terapii. Váže se reverzibilně na aktivní místa α‑galaktosidázy a u některých mutací enzym stabilizuje a umožní nasměrování aktivního enzymu do lysozomu, místa jeho působení. 

Pacienti s Fabryho chorobou jsou už více než deset let léčeni enzymovou substituční terapií (ERT, enzyme replacement therapy). Na trhu jsou dostupné dva přípravky: agalsidáza β (Genzyme), která se podává v dávce 1 mg/kg, a agalsidáza α (Shire), která se podává v dávce 0,2 mg/kg. Rozdíly ve složení jsou minimální, liší se pouze v glykosylaci. Lék se podává v nitrožilní infuzi jedenkrát za 14 dní. Jak však ukázala pětiletá retrospektivní analýza, až u 40 % mužů se vytvářejí protilátky proti podávané agalsidáze, což je spojeno s vyšší koncentrací lyso‑Gb3 a následně s progresí hypertrofie levé komory a s poklesem renální funkce.1

Výhodou tablety migalastatu je tedy její snadnější aplikace (podávání doma) a účinnost i u pacientů s protilátkami proti agalsidáze. Režim podávání migalastatu ob den vytváří jistě fyziologičtější situaci v organismu než nárazové podávání ERT jednou za dva týdny. Další výhodou je možnost podávání migalastatu u pacientů s alergickou reakcí na infuzi s ERT. Pokles glomerulární filtrace u pacientů s Fabryho chorobou léčených ERT činil –2,2 až –2,9 ml/min/1,73 m2 a podobný pokles eGFR byl zaznamenán i u pacientů léčených migalastatem.

Ve studii s migalastatem, kde pacienti nebyli před nasazením chaperonu vůbec léčeni ERT, vedl přípravek k obdobné stabilizaci poklesu glomerulární filtrace.2 V této studii však původně nebyly dostupné eseje ke stanovení vhodných mutací, což mohlo ovlivnit nejednoznačné výsledky. Na druhou stranu byly hodnoceny renální biopsie a byla stanovována hodnota lyso‑Gb3 v různých buňkách po šesti měsících léčby migalastatem, kdy došlo k významnému poklesu střádání až u 50 % pacientů nejčastěji v mezangiálních buňkách a nejméně v podocytech, což ale určitě bylo ovlivněno i krátkou dobou podávání migalastatu.

Další výhodou malé molekuly migalastatu je větší distribuční objem ve srovnání s ERT, a proto se předpokládá lepší průnik této molekuly do orgánů a tkání. Je to jeden z dalších důvodů, proč pravděpodobně došlo při terapii migalastatem k významnější redukci hypertrofie levé komory, a to opět i u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni ERT.2

Ke stabilizaci koncentrací plazmatických lyso‑Gb3 dochází pouze u pacientů se senzitivními mutacemi GLA genu, což je nutné ověřit v GLP HEK eseji. Nyní se odhaduje, že asi 35–50 % pacientů trpících Fabryho chorobou má odpovědnou mutaci v GLA genu a bude pozitivně odpovídat na léčbu migalastatem.

Závěrem lze tedy říci, že migalastat bude mít u pacientů s Fabryho chorobou a s vhodnou genovou mutací jistě velký význam. Povede k možnosti léčby Fabryho choroby v tabletách v domácím prostředí a jeho účinek především na hypertrofii levé komory je dokonce významnější než vliv ERT. Nezastupitelné místo bude mít zejména u pacientů s alergickými reakcemi na ERT a s protilátkami proti ERT.

Literatura

  1. Lenders M, Stypmann J, Duning T, et al. Serum‑mediated inhibition of enzyme replacement therapy in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2016;27:256–264.
  2. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. Treatment of Fabry‘s disease with the pharmacological chaperone migalastat. N Engl J Med 2016;375:545–555.
  • Kategorie: Komentované články
  • Klíčová slova: Fabryho nemoc