Účinnost rituximabu u ANCA‑asociované vaskulitidy ve srovnání se standardní indukční a udržovací léčbou

Cyklofosfamid v kombinaci s kortikosteroidy byl po více než 40 let standardní indukční léčbou ANCA‑asociované vaskulititidy (granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy). Dvě nedávno publikované randomizované kontrolované studie (RAVE – Stone et al., 2010 a RITUXVAS – Jones et al., 2010) ale prokázaly, že rituximab navodí remisi stejně účinně jako cyklofosfamid i u pacientů se závažnou ANCA‑asociovanou vaskulitidou (AAV). U pacientů s relapsem AAV byl rituximab dokonce účinnější (Stone et al., 2010). Na základě těchto studií byl rituximab registrován v USA i Evropě k indukci remise u pacientů se závažnou formou AAV.

Až u 50 % pacientů s AAV (významně častěji pacienti s granulomatózou s polyangiitidou), u nichž se vyvine po indukční léčbě remise onemocnění, se do pěti let objeví relaps onemocnění, vyžadující opakování indukční léčby cyklofosfamidem. S kumulativní dávkou cyklofosfamidu narůstá jeho chronická toxicita (zejména riziko sekundárních malignit). Pacienti v rituximabové větvi studie RAVE, u nichž se vyvinula remise onemocnění, byli od 6. do 18. měsíce sledováni pouze na placebu, tedy bez aktivní imunosupresivní léčby. Pacienti vstupně léčení cyklofosfamidem, naproti tomu dostávali po skončení indukční léčby jako udržovací léčbu azathioprin. V komentované práci srovnávali autoři dlouhodobou účinnost a bezpečnost obou srovnávaných terapeutických režimů.

Do studie RAVE byli zařazeni pacienti se závažnou formou AAV s pozitivitou protilátek proti proteináze 3 nebo myeloperoxidáze birminghamským skórem aktivity modifikovaným pro Wegenerovu granulomatózu (BVAS/WG – rozmezí hodnot 0–63) alespoň 3. Závažné onemocnění bylo definováno jako postižení vitálně důležitých orgánů (zejména plic a ledvin), které způsobovalo bezprostřední ohrožení funkce těchto orgánů nebo života pacientů. K odhadu glomerulární filtrace byla v této studii použita rovnice dle Cockcrofta a Gaulta, k posouzení chronického orgánového poškození index VDI (Vasculitis Damage Index).

V obou větvích studie byly dle protokolu rychle snižovány dávky kortikosteroidů a u pacientů, kteří dosáhli remise, byly kortikosteroidy po 5,5 měsíce kompletně vysazeny. Pacienti v rituximabové větvi dostali v týdenních intervalech čtyři dávky rituximabu (vždy 375 mg/m² – tzv. lymfomový protokol) a dále denně místo cyklofosfamidu tabletové placebo. Pacienti v rituximabové větvi, u nichž byla dosažena stabilní remise, byli po vysazení kortikosteroidů bez aktivní imunosupresivní léčby. Pacienti ve větvi se standardní léčbou dostali placebové infuze rituximabu a denně perorální cyklofosfamid v dávce 2 mg/kg s redukcí dávky u pacientů se sníženou renální funkcí. Po dosažení remise byla léčba cyklofosfamidem mezi 3.–6. měsícem ukončena a nahrazena azathioprinem v dávce 2 mg/kg, který byl podáván až do konce 18. měsíce sledování (Stone et al., 2010).

Hlavním srovnávaným parametrem byl podíl pacientů, kteří zůstali v kompletní remisi, tzn. že měli na konci 12. a 18. měsíce léčby BVAS/WG = 0, nedostávali žádné kortikosteroidy a neměli ani relaps ani jiné známky selhání léčby.

Do studie RAVE bylo v letech 2004–2008 randomizováno celkem 197 pacientů se závažnou formou AAV, z nich 99 bylo randomizováno k léčbě rituximabem a 98 k léčbě cyklofosfamidem a následně azathioprinem. Na konci 18. měsíce sledování zůstávalo v původním léčebném režimu (aniž by u nich došlo k časnému selhání léčby, relapsu nebo porušení protokolu) 62 % pacientů vstupně léčených rituximabem a 64 % pacientů vstupně léčených cyklofosfamidem.

V rituximabové větvi dosáhlo do konce šestého měsíce kompletní remisi 64 % pacientů, v kompletní remisi zůstalo na konci 12. měsíce 48 % a na konci 18. měsíce 39 % pacientů. V cyklofosfamidové větvi dosáhlo do konce šestého měsíce kompletní remise 53 % pacientů, v kompletní remisi zůstávalo na konci 12. měsíce léčby 39 % a na konci 12. měsíce léčby 33 % pacientů. Rituximab nebyl v tomto režimu ve srovnání s cyklofosfamidem horší (bylo dosaženo non‑inferiority), ale nebyl lepší (nebylo dosaženo superiority). Mezi oběma větvemi nebyly významné rozdíly ani co se týče (jakékoli) remise, délky trvání remise, počtu a závažnosti relapsů, BVAS/WG ani VDI.

Kompletní remise se vyvinula v některém okamžiku studie mezi začátkem léčby a 18. měsícem u 74 % pacientů (77 % v rituximabové větvi a 71 % v cyklofosfamidové větvi). Střední trvání remise bylo v obou terapeutických větvích podobné. V rituximabové větvi se vyvinul u 32 % z pacientů, kteří se po léčbě dostali do kompletní remise, do konce 18. měsíce relaps onemocnění s průměrnou dobou do jeho vzniku (remission‑free interval) 176 dní. Ve větvi léčené cyklofosfamidem a azathioprinem se vyvinul do konce 18. měsíce relaps u 29 % pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, s průměrnou dobou do vzniku relapsu 142 dní (rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný.

Pacienti s pozitivitou protilátek proti proteináze 3 měli statisticky vysoce významně vyšší riziko vzniku relapsu než pacienti s protilátkami proti myeloperoxidáze (p < 0,001) a pacienti s granulomatózou s polyangiitidou měli vyšší riziko relapsu než pacienti s mikroskopickou polyangiitidou. Vyšší riziko relapsu měli ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty také pacienti, kteří byli zařazeni do studie pro relaps onemocnění. Největší riziko relapsu měli anti‑PR3 pozitivní pacienti s granulomatózou a polyangiitidou, kteří byli zařazeni do studie v době relapsu. Pravděpodobnost relapsu nesouvisela v této studii s přítomností závažného renálního postižení.

Relaps onemocnění mělo v době zařazení do studie RAVE 101 pacientů. V této podskupině pacientů dosáhlo kompletní remise do konce šestého měsíce 67 % pacientů léčených rituximabem, ale jen 42 % pacientů léčených cyklofosfamidem (p = 0,01). Po 12 měsících zůstalo v remisi 49 % pacientů léčených rituximabem, ale jen 24 % pacientů léčených vstupně cyklofosfamidem (p = 0,009), po 18 měsících již nebyl rozdíl mezi skupinou s rituximabem a cyklofosfamidem statisticky významný (v remisi zůstalo 37 % pacientů léčených rituximabem a 20 % pacientů léčených vstupně cyklofosfamidem) (p = 0,06). Pacienti s relabujícím onemocněním léčení vstupně rituximabem měli v průběhu sledování také méně tzv. velkých relapsů jak na konci šestého (p = 0,02), tak na konci 12. měsíce (p = 0,03); po 18 měsících (tedy v době, kdy se u většiny pacientů léčených rituximabem již normalizovaly počty B‑lymfocytů) již rozdíl mezi oběma skupinami opět nebyl statisticky významný.

Zlepšení renální funkce na konci doby sledování bylo u pacientů s renálním postižením v obou větvích srovnatelné (cca o 10 ml/min), a to přesto, že pacienti léčení rituximabem měli vstupně statisticky významně horší renální funkci (54 vs. 71 ml/min; p = 0,01).

K alespoň parciální repleci B‑lymfocytů došlo u 21 z 24 pacientů léčených vstupně rituximabem, u nichž se v průběhu sledování vyvinul relaps onemocnění. Průměrná doba mezi znovu se objevením B‑lymfocytů v cirkulaci a relapsem onemocnění byla 80 dní, u tří pacientů, u nichž se vyvinul relaps před znovu se objevením B‑lymfocytů v cirkulaci, šlo vždy o malý relaps. U pacientů léčených vstupně cyklofosfamidem, byly B‑lymfocyty detekovány v cirkulaci jen u 55 % relabujících pacientů s průměrnou dobou od znovu se objevení B‑lymfocytů do vzniku relapsu 102 dní. U šesti pacientů vstupně léčených cyklofosfamidem se vyvinul relaps onemocnění v době, kdy u nich nebyly detekovatelné B‑lymfocyty, ve dvou případech šlo o velký relaps.

Vzestup titru ANCA v této studii relaps nepredikoval, ale relapsy byly velmi vzácné u pacientů s nepřítomností B‑lymfocytů v cirkulaci a negativitou ANCA (pouze jeden limitovaný relaps u pacientů vstupně léčených rituximabem a jeden limitovaný a jeden velký relaps u pacientů léčených vstupně cyklofosfamidem).

Obě léčebné skupiny se nelišily ve výskytu závažných nežádoucích účinků, v obou větvích došlo ke dvěma úmrtím. Pacienti léčení rituximabem měli ale ve srovnání s pacienty léčenými cyklofosfamidem významně méně epizod (5 vs. 23; p < 0,001) závažné leukopenie (< 3 000 leukocytů/mm³). Obě skupiny se nelišily ve výskytu závažných infekcí, pacienti v rituximabové větvi ale měli ve srovnání s pacienty léčenými cyklofosfamidem a azathioprinem významně méně často pneumonii (4 vs. 11 epizod; p = 0,03). Leukopenie vedla v cyklofosfamidové větvi k častějším úpravám dávky léků než ve větvi rituximabové, nebyla však spojena s výskytem závažných infekcí ani pneumonie. Pacienti v obou větvích se nelišili ani v hodnotách IgG a nebyl zjištěn ani vztah mezi koncentracemi IgG a závažnými infekcemi. Mezi 6.–18. měsícem léčby se ani v jedné skupině nevyskytl nově diagnostikovaný maligní nádor.