Glukózu-šetřící režim peritoneální dialýzy

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Li PKT, Culleton BF, Ariza A, et al. Randomized, controlled trial of glucose‑sparing peritoneal dialysis in diabetic patients. J Am Soc Nephrol 2013;24, doi:10.1681/ASN.2013080823

Dialyzovaní pacienti mají nadále vysoké riziko kardiovaskulární mortality v porovnání s obecnou populací stejného věku. Ačkoli se celkové přežití pacientů na peritoneální dialýze (PD) či hemodialýze (HD) se nezdá být odlišné, specifické vlastnosti obou forem léčby mohou přispět k rozdílům v základních mechanismech vedoucích k morbiditě a úmrtí. Populace na PD má vícero modifikovatelných kardiovaskulárních (KV) rizikových faktorů včetně dyslipidémie, hypertenze, kouření, obezity a faktorů asociovaných s urémií (např. vaskulární kalcifikace, zánět, endoteliální dysfunkce a oxidační stres) (Krediet, 2010). Tekutinové přetížení a expozice glukóze obsažené v peritoneálních dialyzačních roztocích zřejmě také významně přispívají ke KV mortalitě u pacientů na PD (Krediet, 2010).

Nedávná randomizovaná, kontrolovaná studie provedená v Mexiku prokázala zlepšení kontroly vícečetných metabolických proměnných u léčby založené na icodextinu u diabetiků na PD s vyšším peritoneálním transportem (Paniagua, 2009). Navíc bylo u PD pacientů léčených roztoky obsahujícími aminokyseliny místo glukózy prokázáno zlepšení metabolismu glukózy a lipidů.

Na základě těchto informací byla navržena studie IMPENDIA zkoumající možné zlepšení metabolické kontroly při použití roztoků Physioneal, Extraneal, Nutrineal (P‑E‑N) versus použití pouze Dianealu u diabetiků podstupujících kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD) a automatizovanou peritoneální dialýzu (APD). IMPENDIA byla prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická, mezinárodní studie s paralelními skupinami trvající šest měsíců. Pro nedostatečně rychlý nábor pacientů do této studie k ní byla připojena studie EDEN hodnotící Dianeal, Extraneal a Nutrineal (D‑E‑N) versus samotný Dianeal u diabetiků na CAPD. Byla to samostatně probíhající studie u pacientů z Kolumbie, kde byl Dianeal nahrazen Physionealem v rámci jinak identického uspořádání studie. Z důvodu nedostupnosti roztoků Physioneal v Kolumbii byl však místo toho použit Dianeal. Vzhledem k tomu, že Dianeal a Physioneal mají podobné koncentrace glukózy, domnívají se autoři studie, že analýza kombinovaných výsledků obou studií poskytuje legitimní zhodnocení bezpečnosti a účinnosti glukózu‑šetřících režimů PD v porovnání s konvenčními režimy PD u diabetiků na PD. Předem, ještě před dokončením plánu statistické analýzy a uzamčením databází, bylo rozhodnuto, že údaje z obou studií budou sloučeny do kombinované analýzy. V této souvislosti je třeba podotknout, že pro studii IMPENDIA bylo v České republice otevřeno několik center, v nichž se však za dobu více než jednoho roku nepodařilo zařadit žádného pacienta, a proto byla centra postupně uzavřena.

V období od února 2008 do ledna 2011 bylo 251 pacientů (180 ve studii IMPENDIA a 71 ve studii EDEN) zařazeno a náhodně přiděleno k léčené (n = 124) či kontrolní (n = 127) skupině. Bylo zjištěno, že během šesti měsíců léčby se v ITT populaci průměrný profil glykovaného hemoglobinu (HbA1c) snížil v léčené skupině, ale v kontrolní skupině zůstal nezměněn (p = 0,006). Rozdíly mezi oběma skupinami byly pozorovány již po třech měsících a pokračovaly až do ukončení studie. V post hoc analýze nebyl nalezen žádný vztah mezi těmito rozdíly v HbA1c a používáním inzulinu či perorálních antidiabetik. Signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami byly pozorovány i u některých lipidů a lipoproteinů. Konkrétně byly rozdíly mezi oběma skupinami zjištěny v sérových koncentracích triglyceridů (TG) (1,7 vs. 2,2 mmol/l; p < 0,002), VLDL cholesterolu (0,8 vs. 0,9 mmol/l; p < 0,003) a apolipoproteinu B (apoB) (0,9 vs. 0,99 g/l; p < 0,03). Snížení cholesterolu v léčené skupině oproti skupině kontrolní (4,8 vs. 5,1 mmol/l; p = 0,07) nedosáhlo statistické významnosti. V post hoc analýze nebyl nalezen žádný vztah mezi těmito rozdíly mezi skupinami a používáním inzulinu či perorálních antidiabetik. Rozdíly mezi skupinami nebyly pozorovány ani u zbývajících sekundárních parametrů kromě změny sérového albuminu. V kontrolní skupině se průměrná sérová koncentrace albuminu zvýšila o 0,6 g/l, zatímco v léčebné skupině se snížila o 0,5 g/l, pravděpodobně v důsledku mírné retence tekutin.

Autoři uzavírají, že využití PD preskripce se sníženou zátěží glukózou může zlepšit metabolické parametry u diabetiků léčených peritoneální dialýzou. Připouštějí současně možnost, že tento typ preskripce může být spojen s určitým zvýšením extracelulárního objemu.

Komentář

Předkládaná komentovaná studie je největší mezinárodní, multicentrická, randomizovaná a kontrolovaná studie hodnotící účinek PD roztoků s nízkým obsahem glukózy na metabolický stav diabetických pacientů. Při PD jsou pacienti exponováni vysoké náloži glukózy obsažené v dialyzačních roztocích. Pacienti mohou absorbovat glukózu v množství až 200 g denně v závislosti na koncentraci glukózy v použitém PD roztoku a transportní charakteristice peritonea. Pacienti léčení PD mají vícero metabolických rizikových faktorů včetně dyslipidémie (zvýšené triglyceridy, VLDL) a hyperglykémie. Intraperitoneální instilace glukózy může u diabetiků zhoršit kontrolu glykémie a potenciálně si vyžádat i zvýšené dávky inzulinu či jiných antidiabetik. Přitom u pacientů na PD je špatná kontrola glykémie dle většiny studií spojena se zvýšenou mortalitou. Relativní riziko úmrtí se v porovnání s referenčními hodnotami HbA1c v rozmezí 6,0–6,9 % zvýšilo na 1,10 při hodnotách HbA1c 7,0–7,9 % a na 1,28 při hodnotách 8,0–8,9 %.Vyšší HbA1c je navíc spojen se zvýšenou KV mortalitou i u nediabetiků podstupujících PD (Duong, 2011; Dheir, 2012).

Již dosud provedené menší, nerandomizované studie naznačovaly, že režimy PD šetřící glukózu mohou zlepšit kontrolu glykémie u diabetiků podstupujících PD (snížení variability koncentrace glukózy, snížení koncentrace HbA1c) i u nediabetiků (pokles inzulinémie a snížení inzulinové rezistence) (Opatrná, 2002). Teprve studie IMPENDIA potvrzuje s definitivní platností, že režim PD s nízkou intraperitoneální náloží glukózy snižuje hodnotu HbA1c. Znamená to automaticky též snížení mortality takto léčených pacientů? V předcházejících studiích (u 101 a 2 798 pacientů) bylo pozorováno vyšší riziko úmrtí u pacientů na PD se špatnou kompenzací glykémie a s vyššími hodnotami glykovaného hemoglobinu. V nedávno publikované studii (pouze 91 pacientů, retrospektivní studie) tento vztah prokázán nebyl, je však zřejmé, že vzhledem k slabší metodice provedení má tato studie podstatně menší relevanci.

Nelze pominout ani příznivý vliv nízkoglukózových PD režimů na snížení hodnot krevních tuků, které ve studii IMPENDIA bylo signifikantní u TG, VLDL a apoB, u celkového cholesterolu nedosáhlo statistické významnosti. Základním rysem uremické dyslipidémie je zvýšení triglyceridů a nízká koncentrace HDL cholesterolu. Hyperapobetalipoproteinémie, která dále zvyšuje riziko aterosklerózy, se zdá být u PD pacientů velmi častá. Zlepšení lipidového profilu navozené nízkoglukózovým režimem PD lze tak společně se zlepšením kompenzace diabetu považovat za předpoklad pro snížení rizika aterosklerózy a jejích komplikací u pacientů na PD. Tento potenciální přínos by však vyžadoval vyhodnocení ve studii zaměřené na získání mortalitních dat.

Překvapivým zjištěním byl rozdíl v sérové koncentraci albuminu mezi léčenou a kontrolní skupinou studie IMPENDIA. V rámci studie IMPENDIA není možné najít pro tento nález jednoznačné vysvětlení. Je nepravděpodobné, že by to bylo dáno dilučním účinkem icodextrinu a jeho metabolitů, které sice mohou vést k expanzi plazmatického objemu, ta by však byla kompenzována ultrafiltrací navozenou icodextrinovým roztokem. Mezi léčenou a kontrolní skupinou také nebyl pozorován rozdíl v přírůstku hmotnosti, klinickém posouzení stavu hydratace, end‑diastolického volumu levé srdeční komory při vyšetření MR, ani korelace mezi albuminem a dalšími markery diluce včetně natria a hemoglobinu. Je možné, že za pokles albuminu jsou zodpovědné jiné mechanismy než diluce, např. zrychlení peritoneálního transportu pozorované v některých studiích při užití biokompatibilních roztoků, případně akutní přechodná (např. infekční) komplikace.

Lze uzavřít, že rozsáhlá a metodicky kvalitní studie IMPENDIA potvrdila, že nízkoglukózové režimy peritoneální dialýzy vedou ke zlepšení metabolického profilu pacientů na PD. Poskytují tak předpoklad pro zpomalení progrese aterosklerotických změn. Zda se to promítne i do snížení morbidity a mortality pacientů na PD, bude muset být zkoumáno ve studiích s časových horizontem delším než šest měsíců, které byly vyhrazeny pro IMPENDIA.

Literatura