Tolvaptan u pacientů s autosomálně dominantní polycystickou chorobou ledvin

Tato studie s tolvaptanem znamená významný průlom v terapii ADPKD. Konečně budeme schopni nabídnout v blízké budoucnosti cílenou léčbu této nejčastější dědičné choroby ledvin i pacientům v České republice.

Vasopresin po vazbě na V2 receptory v distálních tubulech a sběrných kanálcích (hlavní oblasti cystogeneze) zvyšuje intracelulární koncentraci cAMP, a tím zvyšuje sekreci tekutiny do cyst. Dále cAMP aktivuje různé signalizační cesty, které následně zvyšují proliferaci epiteliálních buněk v cystách. Suprese vasopresinu při velkém příjmu tekutin, geneticky nebo blokádou V2 vasopresinových receptorů, zpomalila u zvířecích modelů růst cyst a progresi renální insuficience (Wang et al., 2005; Meijer et al., 2011). Ke zmenšení objemu polycystických ledvin dochází již za několik týdnů, což je dáno nižší sekrecí tekutiny do cyst (3-4% redukce objemu je patrna již za 1-3 týdny). Tolvaptan dále inhibuje proliferaci buněk v cystách, proto ke zpomalení poklesu glomerulární filtrace dochází až po delším čase.

V posledních letech umožnila metoda MR sledování změn objemu cyst a ledvin v krátkém časovém horizontu. Pokles glomerulární filtrace negativně koreluje se zvětšujícím se objemem ledvin a cyst hodnoceným MR. Čím větší je objem polycystických ledvin, tím rychlejší je pokles GF (Torres et al, 2007). Změny v objemu cystických ledvin mohou být zachyceny MR již po šesti měsících. Toto zjištění umožnilo hodnocení klinických studií u ADPKD.

Ke snížení sekrece vasopresinu vede i vysoký příjem vody. Pacientům s ADPKD do stadia 3 renální insuficience (GF < 0,5 ml/s) se doporučuje příjem tekutin až okolo 4 litrů denně. Cílem je průměrná osmolarita moči 250 mosm/kg vody (Torres et al., 2009).

Již dříve proběhla tříletá studie s tolvaptanem u pacientů s ADPKD (Higashihara et al., 2011). V této studii tolvaptan také významně redukoval nárůst objemu polycystických ledvin a zpomaloval pokles glomerulární filtrace. Této studie se však zúčastnilo pouze 63 pacientů s ADPKD a jako kontrolní skupina byla použita skupina historických pacientů s ADPKD. V minulých letech proběhly čtyři prospektivní studie s rapamycinem. V žádné z nich nebyl prokázán jednoznačný vliv na objem polycystických ledvin ani na renální funkce. Ve studii s everolimem došlo ke zmenšení objemu polycystických ledvin, ale nedošlo ke zpomalení progrese renální insuficience (Walz et al., 2010). V menších studiích byl prokázán pozitivní vliv analogů somatostatinu na objem polycystických jater (Hogan et al., 2012). V této poslední studii došlo během dvou let k redukci objemu jater o 6 % a zlepšení břišního diskomfortu u těchto pacientů. Tyto přípravky však jen nevýznamně ovlivnily objem polycystických ledvin a vliv na renální funkce zjištěn nebyl.

Tolvaptan je již schválen v léčbě jiných onemocnění (hypervolemická a euvolemická hyponatrémie různé etiologie, SIADH). U pacientů s ADPKD však byly použity vyšší dávky tohoto léku. Pacienti s ADPKD jsou však většinou sledováni ambulantně v delších časových intervalech. Při užívání tolvaptanu bude často následovat zhoršení polyurie a zvýšená žízeň, což může zhoršovat compliance pacientů. Ambulantní lékaři zatím nemají s tímto lékem žádné zkušenosti. Tolvaptan je také velmi drahý a zatím je zvažováno jeho schválení v indikaci ADPKD v USA. Otázkou ale zůstává, kdy začít tento lék podávat. Z této studie vyplývá, že z jeho podávání nejvíce profitují pacienti nad 35 let s velkým objemem ledvin (> 1 500 ml dle MR) a s hypertenzí. Další otázkou je, jak dlouho tolvaptan pacientům podávat.