Léčba chronického onemocnění ledvin (současné poznatky a postupy)

Cílem léčby chronického onemocnění ledvin (CKD) je zpomalit progresi chronického onemocnění a upravit metabolické poruchy nemocného související se snižující se funkcí ledvin. Symptomy chronické progrese se vyvíjejí postupně, dlouho latentně, proto léčba CKD probíhá na základě laboratorních výsledků u dosud asymptomatických pacientů.Vzhledem k časté pozdní diagnostice není vždy možné přijmout všechna dostupná preventivní opatření v dostatečném předstihu.Např. při zjištění hypertenze a diabetu 2. typu můžeme prognózu ovlivnit dietou, kontrolou tělesné hmotnosti a cvičením. Pokud jsou renální onemocnění již jednou zachycena, nemocní by měli být dlouhodobě sledováni, i když zůstávají dosud zcela asymptomatičtí. Metabolicky obtížnější je situace u nemocných se zánětlivými a autoimunitními procesy vyžadujícími speciální léčebné postupy. V progresi ledvinných chorob hrají významnou roli i kardiovaskulární onemocnění (CVD), která se sama o sobě mohou na vzniku CKD podílet či přítomné onemocnění dále urychlit. Proto všichni nemocní s CVD by měli být preventivně vyšetřeni z hlediska možnosti rozvoje CKD.

Při již přítomné rozvinuté formě CKD je třeba věnovat pozornost iniciálnímu zařazení nemocného dle úrovně glomerulární filtrace, sérové koncentrace kreatininu a přítomné proteinurie. I když konzervativní léčba chronických ledvinných onemocnění není dosud vždy plně úspěšná a onemocnění u některých pacientů dále progreduje, je obtížné předikovat výsledek léčby na samém začátku. Proto by měla být léčba zahájena a dlouhodobě kontrolována v plném rozsahu dle compliance nemocných.

V současné době jsou známy následující léčebné postupy, které mohou ovlivnit rychlost progrese onemocnění:

1 Systém renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Inhibitory ACE byly prvními léčivy potvrzujícími příznivý vliv jejich podávání při CKD. Jasné důkazy přinesly experimentální studie, jakož i řada klinických projektů. Pozornost byla věnována zvláště diabetické nefropatii, kdy podávání blokátorů systému RAAS ovlivnilo proteinurii. U nemocných s mikroalbuminurií byla popsána reverze progrese renální insuficience. Průkazně byla snížena i makroalbuminurie. Pozitivní vliv spojený se snížením proteinurie s ohledem na současné zpomalení progrese renální insuficience však není zcela jasný u nemocných s CKD bez diabetu (především u geneticky podmíněných onemocnění, jako jsou polycystické ledviny či Alportův syndrom). Mechanismus účinku inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II (ARB) spočívá jak v hemodynamicko-antihypertenzním účinku, tak zřejmě i v účinku protizánětlivém a antifibrotickém. Přes aditivní účinek z hlediska proteinurie nebyl dosud jednoznačně potvrzen ani současně aditivní pozitivní účinek inhibitorů ACE a ABR na progresi onemocnění (studie COOPERATE, ONTARGET apod.).

2 Systémový krevní tlak

Je nepochybné, že úprava hypertenze na cílový krevní tlak nižší než 130/80 mm Hg představuje významný pokrok v ovlivnění nepříznivých orgánových účinků hypertenze. Současně je také ovlivněna proteinurie. V souladu se studii ACCORD u diabetiků 2. typu však snížení hraničního TK ze 140 mm Hg na 120 mm Hg neprokázalo žádný pozitivní vliv na zpomalení progrese GFR, byla však ovlivněna proteinurie či mikroalbuminurie. Současně s výše uvedenými antihypertenzivy je vhodné doplnit medikaci o diuretika a pro často přítomné ICHS i o beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu a centrální sympatikolytika.

3 Kontrola glykémie u diabetiků

Bylo prokázáno (studie ACCORD a ADVANCE), že dobrá kompenzace glykémie včetně dlouhodobě stabilní hodnoty glykovaného hemoglobinu je spojena se snížením mikroalbuminurie či proteinurie a u řady nemocných i s dlouhodobější stabilizací glomerulární filtrace. Současně jsou příznivě ovlivněny i další projevy diabetické makro‑ a mikroangiopatie.

4 Metabolické poruchy spojené s CKD

4.1 Acidobazická rovnováha

Metabolická acidóza spojená s progresí CKD souvisí se sníženou renální amoniogenezí, i když samotné vylučování amoniaku jednotlivými reziduálními nefrony je zvýšeno. Data z experimentálních modelů napovídají, že zvýšená exkrece amoniaku reziduálními nefrony vede k intersticiálnímu poškození aktivací složek komplementu. Dalším faktorem je snížená koncentrace bikarbonátu. V experimentálních studiích, kde koncentrace bikarbonátu v séru byla významně snížena, vedla jeho následná substituce ke snížení rychlosti progrese ledvinného onemocnění (hodnoty úpravy bikarbonáty ze 14 mmol/l na 24 mmol/l však nejsou běžné v populaci standardně léčených nefrologických pacientů s úpravou diety). Bikarbonát může také významně ovlivnit sekreci endotelinu, event. i aldosteronu podílejících se na progresi CKD. Z hlediska klinické praxe se doporučuje substituce bikarbonátu per os při jeho poklesu v séru pod 22 mmol/l. Pozitivní účinek byl popsán i v dvouleté nekontrolované studii při podání citrátu sodného per os.

4.2 Fosfáty, vitamin D, PTH

Recentní nálezy potvrzují, že fibroblastický růstový faktor-23 je úzce spojen s ovlivněním metabolismu fosfátu u nemocných s CKD. Při poklesu GF jeho hodnota stoupá a ovlivňuje fosfáturii. Hyperfosfatémie je velmi časnou známkou počínající dekompenzace chronické renální insuficience a jejího přechodu do uremického stavu. Proto časné ovlivnění hyperfosfatémie sníženým příjmem fosfátu v dietě a podání fosfátových vazačů patří k základním léčebným postupům ovlivňujícím metabolické důsledky CKD včetně kostní choroby. Deficit aktivní formy vitaminu D (1,25-dihydrocholekalciferolu) souvisí s poruchou hydroxylace vitaminu v poloze 1. Aktivní formu vitaminu D je proto nutno u nemocných s CKD časně substituovat. Nedávno byl ve studii VITAL prokázán účinek syntetického analogu vitaminu D parikalcitolu na proteinurii u diabetické nefropatie. Lze tedy předpokládat vliv tohoto analogu vitaminu na systém RAAS.

K projevům dekompenzované chronické renální insuficience patří také sekundární hyperparathyreóza, základním léčebným opatřením je pak její časné ovlivnění podáváním vitaminu D a snížení hyperfosfatémie. Zvýšená hodnota PTH nepochybně ovlivňuje vedle kostního metabolismu i kardiovaskulární mortalitu. Nově užívané podávání kalcimimetik významně zlepšuje prognózu nemocných s HPT.

5 Kyselina močová

Epidemiologické studie prokazují častou asociaci mezi hyperurikémií a CVD. Etiologie nebyla jednoznačně objasněna. Také progrese CKD je spojena s hyperurikémií, která však je ve většině případů sekundární, nicméně její ovlivnění allopurinolem stabilizuje hyperurikémii a zabrání depozici urátových krystalů v ledvinném tubulointersticiu i cévní stěně.

6 Renální anémie

Chronické onemocnění ledvin je spojeno se sníženou produkcí erytropoetinu. Jeho podání formou rekombinovaného lidského erytropoetinu vede k úpravě krevního obrazu. Na základě studie TREAT však bylo prokázáno, že u rizikových nemocných (CKD, diabetes mellitus, CVD) byla zvýšená hodnota hemoglobinu > 130 g/l spojena s vyšším výskytem cévních mozkových příhod. Je tedy zřejmé, že úprava krevního obrazu by měla být spojena s cílovým hemoglobinem v rozmezí 100-120 g/l.

7 Dietní opatření

Úprava příjmů proteinů je spojena s příznivým ovlivněním metabolismu bílkovin, fosfátů, metabolické acidózy a kyseliny močové. Bylo dále prokázáno, že redukovaný příjem proteinů ovlivňuje renální hemodynamiku, snižuje glomerulární hyperfiltraci a redukuje cytokiny indukovanou fibrózu. Významně též ovlivňuje proteinurii. Je tedy zřejmé, že kombinací hemodynamického a metabolického účinku může významně zasáhnout i do rychlosti progrese ledvinného onemocnění a jeho orgánových komplikací.

8 Hypolipidemika

Chronické onemocnění ledvin je často spojeno s hyperlipidémii. Hypotézu hyperlipidemické nefrotoxicity zveřejnil Moorhead již v roce 1992. Teprve rozvoj moderních hypolipidemik, především statinů, umožnil cílený zásah v léčbě převážně sekundární hyperlipidémie u chorob ledvin. Navíc bylo prokázáno, že statiny také ovlivňují oxidované LDL a tím snižují prozánětlivé a profibrotické riziko. Lze proto dovozovat (studie SHARP), že cílené podání statinů ovlivňuje dlouhodobě jak renální, tak kardiovaskulární riziko těchto nemocných.

9 Nové léčebné postupy

9.1 Pirfenidon

Pirfenidon je syntetická molekula s antifibrotickým účinkem. Ačkoli přesný mechanismus účinku nebyl dosud objasněn, je zřejmé že pirfenidon ovlivňuje metabolickou dráhu TGFβ. Mesangiální buňky při podání pirfenidonu snižují produkci TGFβ spolu se sníženým účinkem reaktivních kyslíkových radikálů. Dochází k výrazně redukované expanzi mesangiální matrix nezávislé na změnách proteinurie či glykémie. Antifibrotický účinek pirfenidonu byl prokázán také u dalších nerenálních fibrotických procesů zahrnujících cirhózu, plicní fibrózu a sklerosis multiplex.

9.2 Bardoxolon

Bardoxolon methyl je první látkou z nové skupiny antioxidancií ovlivňujících zánět. Působí na nukleární factor - erytroid 2 related factor 23, transkripční faktor ovlivňující přes 250 cytoprotektivních proteinů. Výsledný účinek je inhibice imunitně zprostředkovaného zánětu v tkáni. Klinické studie jsou nyní ve stadiu IIb, zatím s pozitivním vlivem na diabetickou nefropatii. Bardoxolon lze podávat současně s blokátory RAAS a diuretiky. Určitou nevýhodou jsou relativně časté nežádoucí účinky, jako jsou svalové křeče, nevolnost, hypomagnesémie a snížená chuť k jídlu.

9.3 Antagonisté endotelinu 1

 Endoteliny jsou skupiny peptidů se silným vazokonstrikčním účinkem. Jde především o endotelin-1 (ET-1), který se predominantně vyskytuje v lidské ledvině a široce ovlivňuje renální cévní systém. ET-1 se tak podílí na řadě mechanismů ovlivňujících renální poškození dlouhodobou hypoxickou vazokonstrikcí, glomerulární hypertenzí se zvýšenou proteinuriií a intersticiální fibrózou. V současné době jsou k dispozici dva přípravky ze skupiny antagonistů ET-1, a sice avosentan a atrasentan. Po jejich perorálních podání významně klesla proteinurie, avšak ovlivnění dlouhodobé prognózy vyžaduje delší sledování. K nežádoucím účinkům patří periferní edémy, které vznikly u nemocných při vyšší dávce léku.

9.4 Inhibitory produktů zvýšené glykace

Produkty zvýšené glykace (AGE) se nepochybně podílejí na poškození buněk ledvinných tkání i cév, zvláště u nemocných vyšších věkových skupin. Léky ovlivňující jejich metabolismus a jejich depozici jsou zatím ve stadiu klinických studií. Mezi první z nich patří aminoguanidin k ovlivnění diabetické nefropatie a dále pyridoxamin. I když výsledky krátkodobých studií jsou spojeny s poklesem proteinurie, definitivní zhodnocení lze učinit až po dlouhodobém sledování.

Účinnost veškeré léčby u nemocných s CKD je spojena s jejich dlouhodobým sledováním a kontinuální úpravou medikace. Přináší však pozitivní výsledek nejenom z hlediska ovlivnění životního stylu nemocných (konzervativní léčbě vs. dialýza), ale i nesporný ekonomický prospěch (srovnání ceny dialýzy a konzervativní léčby).