C1q nefropatie – co o ní víme?
Vizjak A, Ferluga D, Rožič M, Hvala A, Lindin J, Levart TK, Jurčič V, Jennette JC. Pathology, clinical presentation and outcomes of C1q nephropathy. J Am Soc Nephrol 2008;19:2237–2244.
C1q nefropatii (C1qN) poprvé popsali Jennett a Hipp v roce 1985. Byla definována jako nefropatie s nápadnými dominujícími depozity C1q složky komplementu u nemocných, kteří nesplňovali kritéria pro systémový lupus erythematodes (LE). Od tohoto onemocnění se musí pečlivě odlišit také membranoproliferativní GN 1. typu, kde se depozita C1q též často vyskytují. Prevalence výskytu C1qN mezi bioptickými centry velmi kolísá (0,2–16 %), nepochybně častější je ale výskyt v dětském a adolescentním věku. Nejčastěji se C1qN manifestuje jako steroid-rezistentní nefrotický syndrom (NS) či asymptomatická proteinurie. Světelná mikroskopie vykazuje velmi různorodou škálu postižení, od normálního nálezu, přes rysy fokálně sklerotizující léze, až k proliferativní formě glomerulonefritidy. Klinická manifestace onemocnění do určité míry předvídá odpověď na imunosupresivní terapii. Nefrotický syndrom většinou velmi špatně odpovídá na léčbu, zatímco malé močové nálezy bývají spojeny s dobrou renální prognózou (Markowitz et al., 2003; Fukuma et al., 2006).
V komentovaném článku si skupina autorů ze slovinské Ljubljaně dala za cíl vyhodnotit patologické nálezy u 72 nemocných s C1qN a posoudit vztah histologických změn s klinicko-laboratorními nálezy. Věkové rozložení bylo od 2 do 66 let, mužů bylo 68,1 %. Prevalence tohoto onemocnění byla 1,9 % mezi všemi renálními biopsiemi, které na tomto pracovišti byly provedeny v letech 1985–2005.
Pro imunofluorescenční (IF) vyšetření byla dominantní pozitivita C1q, která byla přítomna ve střední až silné intenzitě ve všech případech. U 22 (30,6 %) pacientů byla zaznamenána současná pozitivita dalších složek komplementu (C3) a imunoglobulinů (full house), což bylo asociováno především s proliferativními formami nefritidy. U 66 % nemocných se kromě C1q vyskytovala i středně silná depozice IgG; současná depozita IgM a C3 byla také častá, ale převážně velmi slabé intenzity. Většina depozit C1q měla granulární strukturu a globální distribuci především v mesangiu, méně často pak byla lokalizována ve stěně kapilár či perihilózně.
Podle změn ve světelné mikroskopii (SM) byli nemocní s C1qN rozděleni do skupin s normálním nálezem, FSGS, proliferativní GN a ostatní. Ve skupině s normálním nálezem bylo 17 pacientů s NS, šest s asymptomatickou hematurií a/nebo proteinurií, jeden s akutním renálním selháním, jeden s chronickým renálním selháním a dva případy byly zachyceny jako biopsie dárce před transplantací ledviny (s negativním močovým nálezem!). Ve skupině s FSGS (občasně doprovázené mírnou mesangiální proliferací) se všech 11 nemocných prezentovalo nefrotickým syndromem. Skupina proliferativních GN zahrnovala 20 nemocných s variabilní klinickou manifestací, většinou šlo o nějakou formu chronického onemocnění ledvin s různými močovými nálezy. Histologicky zde kromě mesangiální hypercelularity byly často zachyceny také srpky a endokapilární proliferace. U dvou nemocných v této skupině se dokonce vyskytla i vaskulitida malých tepen a tubulitida. U zbývajících 14 nemocných s ostatními histologickými změnami byla zaznamenána TIN (n = 6), hypertenzní nefroskleróza (n = 2), syndrom tenkých bazálních membrán (n = 3), cystické změny či známky hantavirové nefropatie. Celkem 37,5 % nemocných prodělalo nějaké infekční onemocnění v časovém horizontu 2–6 týdnů před objevením se C1qN.
Elektronová mikroskopie (ELMI) byla provedena u 53 pacientů a potvrdila u většiny nemocných (90,6 %) depozita amorfních hmot především v mesangiu a u části z nich i ve stěně kapilár. Extenzivní fúze pedicel podocytů (ve > 50 % glomerulů) a kondenzace cytoskeletu podocytů byla asociována s přítomností NS, zatímco pouze segmentální výskyt těchto změn byl spojován s klinickým nálezem ne-nefrotické proteinurie či malé hematurie (p = 0,0005).
Celkem 53 nemocných bylo dlouhodoběji sledováno (průměrně 5,3 roku; 4 měsíce až 21 let). U jednoho z dárců ledviny s normální SM byla po 15 letech sledování normální renální funkce. Většina nemocných s normální nálezem v SM a s hematurií nebo nenefrotickou proteinurií měla po celou dobu sledování normální či stabilní renální funkci i bez imunosupresivní terapie. Kompletní remise po imunosupresivní léčbě (většinou jen KS) dosáhlo 76,9 % nemocných s NS a normálním nálezem ve SM, zatímco stejná odpověď byla zaznamenána jen u 33,3 % nemocných s FSGS ve SM a současně s NS. V této skupině došlo navzdory kombinované imunosupresivní terapii (KS + cyklofosfamid/cyklosporin A/mykofenolát mofetil/tacrolimus) u 33,3% nemocných k selhání ledvin (2,5–9 let po stanovení diagnózy). Ostatní histologické změny (vyjma FSGS) byly spojeny s poměrně příznivou renální prognózou i bez imunosupresivní terapie.
Závěrem tedy lze konstatovat, že C1qN je onemocnění s dominantní IF depozicí C1q a může být asociováno s celou škálou histologických změn ve SM, z nichž především léze charakteru FSGS má nepříznivou prognózu (dle očekávání).
Komentář
- Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Bitzan M, Ouahed JD, Krishnamoorthy P, Bernard C. Rituximab treatment of collapsing C1q glomerulopathy: clinical and histopathological evolution.Pediatr Nephrol 2008;23:1355–1361.
- Emancipator SN. Benign essential hematuria, IgA nephropathy and Alport syndrome. In: Silva FG, D’Agati VD, Nadasdy T (eds). Renal biopsy interpretation.NewYork: Churchill Livingstone, 1996,147–180.
- Fukuma Y, Hisano S, Segawa Y, et al. Clinicopathologic correlation of C1q nephropathy in children.J Kidney Dis 2006;47:412–418.
- Hisano S, Fukuma Y, Segawa Y, et al. Clinicopathologic correlation and outcome of C1q nephropathy.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1637–1643.
- Jennette JC, Hipp CG. C1q nephropahty: a distinct entity usually causing nephrotic syndrome.Am J Kidney Dis 1985;6:103–110.
- Markowitz GS, Schwimmer JA, Stokes MB, et al. C1q nephropathy: A variant of focal segmental glomerulosclerosis.Kidney Int 2003;64:1232–1240.
- Potluková E, Králíková P. Complement component C1q and anti-C1q antibodies in theory and in clinical practice.Scand J Immunol 2008;67:423–430.
- Roberti I, Baqi N, Vyas S, Kim DU. A single-center study of C1q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2008; v tisku.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: nefropatie
C1q je první složkou, která se aktivuje při klasické cestě aktivace komplementu. Spolu s C1r a C1s formuje dohromady komplex C1. C1q je glykoprotein patřící do skupiny kolektinů a jeho molekulová hmotnost je kolem 410–462 kDa. Hlavní úlohou C1q je odstraňovat z organismu imunitní komplexy a materiál, který podlehl apoptóze (Potluková a Králíková, 2008). Pokud tento „očišťovací“ proces selže, může dojít ke vzniku autoimunitního onemocnění, např. SLE.
Prevalence C1qN se v různých publikacích liší, od 0,2–2,5 % do 16,5 % v souborech pediatrických nemocných s NS. Rozdíly mezi jednotlivými studiemi mohou být dány rozdílným přístupem v indikacích RB u pediatrických nemocných, ale i u dospělých nemocných s malými močovými nálezy. Odlišný přístup lze nalézt nejen mezi zeměmi, ale i mezi pracovišti. V dané práci byli všichni nemocní bělošského původu, na rozdíl od prací jiných autorů, kteří zaznamenali velký výskyt C1qN u černochů (až 82% podíl v některých souborech; Markowitz et al., 2003), což je dáno etnickým složením populace ve Slovinsku.
U části nemocných s C1qN se kromě depozit C1q vyskytují středně až silně pozitivní depozita i dalších složek komplementu či imunoglobulinů. Ve SM jsou tyto léze většinou spojeny s proliferativními formami GN a tyto nemocné je v průběhu dlouhodobého sledování nezbytné opakovaně vyšetřovat na možný výskyt SLE. V komentované práci nebyl u této podskupiny pacientů během sledování (v průměru 5,1 let) žádný výskyt SLE zaznamenán.
Někteří autoři částečně zpochybňují existenci C1qN jako samostatné nosologické jednotky a přiřazují ji spíše do širší variety MCN či FSGS (Markowitz et al., 2003). Proti tomuto názoru ale stojí fakt, že u nemocných s C1qN bylo ve SM zaznamenáno celé spektrum dalších změn (srpky, vaskulitida, tubulitida), které nejsou typické ani pro jednu výše zmíněnou jednotku.
Podle názoru jiných se C1qN spíše podobá IgA nefropatii (a to jak histologickým spektrem změn, tak klinickým průběhem), u které je místo IgA depozit dominantní depozice C1q (Emancipator, 1996). Nejasné zůstává, jakou roli hrají depozita C1q v patogenezi vzniku onemocnění. Tím, že byla tato depozita nalezena i v ledvinách „zdravých“ jedinců, kteří byli dárci ledviny pro transplantaci, se zdá, že jejich přítomnost v renálním parenchymu nemusí být nutně spojena s negativní prognózou nemocných. Co ale nepochybně ovlivňuje renální prognózu nemocných, jsou histologické změny ve SM, kde především změny charakteru FSGS predikují horší odpověď na léčbu a rychlejší úbytek renální funkce.
Podobné výsledky s léčbou steroidy jako v komentované práci zaznamenali i jiní autoři (Roberti et al., 2008). V této studii byla kompletní remise po léčbě steroidy zaznamenána v 54,5 % případů. U steroid-rezistentních či dependentních nemocných pak podávali kombinaci s mykofenolát mofetilem či tacrolimem, při které všichni nemocní odpověděli buď kompletní, či parciální remisí. Problémem byla ale vysoká incidence relapsů po vysazení léčby (kolem 30 %). Podobné zkušenosti s frekvencí relapsů měli i japonští autoři, kteří zaznamenali časné relapsy (do tří měsíců od skončení léčby) u 13 z 25 nemocných, kteří měli C1qN s NS (Hisano et al., 2008). K renálnímu selhání došlo v tomto souboru nemocných také jen u pacientů s FSGS, a to v průběhu 8–15 let od stanovení diagnózy. Na druhou stranu zde byly pozorovány i spontánní remise onemocnění a u tří z osmi nemocných depozita v opakované RB dokonce vymizela. U nemocných s C1qN rezistentních na kombinovanou terapii se objevují i kasuistická sdělení o podávání rituximabu (anti-CD20 protilátka), který by mohl vést k omezení potřeby podávat dlouhodoběji vyšší dávky kombinované imunosupresivní terapie (Bitzan et al., 2008). Účinek léčby byl ale jen parciální a přechodný, jelikož v opakované biopsii se ukázalo, že došlo k vymizení intersticiálního infiltrátu způsobeného B lymfocyty, ale infiltrát T lymfocytů zde zůstal a potencoval TIN postižení, které nakonec hraje klíčovou roli v progresi renálního postižení.