Je možné zpomalit progresi renální insuficience léky inhibujícími renální fibrózu?

Cho ME, Smith DC, Branton MH, et al. Pirfenidone slows renal function decline in patients with focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:906–913.

Prognóza pacientů s různými typy glomerulopatií je určována především rozsahem intersticiální fibrózy. Současné terapeutické postupy včetně podávání inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1pro angiotensin II zpomalují progresi chronické renální insuficience, ale nezastavují ji.

Progresi plicní fibrózy a jaterní cirhózy příznivě ovlivnil pirfenidon podávaný per os (Azuma et al., 2005; Armendariz-Borunda et al., 2006). Léčba pirfenidonem je dobře tolerována, k nežádoucím účinkům patří dyspepsie, ospalost a fotosenzitivita. Mechanismus účinku pirfenidonu není zcela jasný, ale pravděpododbně jde o kombinaci snížené produkce hlavního profibrogenního cytokinu TGFβ, interference s účinkem TGFβ a interakce s reaktivními formami kyslíku (Cain et al., 1998). Pirfenidon snížil rozsah fibrózy a omezil ztrátu glomerulární filtrace u různých experimentálních nefropatií, např. 5/6 nefrektomie (Shimizu et al., 1997).

Do otevřené pilotní studie bylo v jednom centru zařazeno celkem 21 dospělých pacientů (starších 18 let) s biopticky prokázanou fokálně segmentální glomerulosklerózou (FSGS – u 15 pacientů idiopatickou, u dvou kolabující a v jednom případě sekundární u srpkovité anémie) s měsíční ztrátou glomerulární filtrace > 0,35 ml/min/1,73 m2 během šesti měsíců před zařazením do studie, kteří nesměli být léčeni v posledních dvou měsících žádnými imunosupresivy včetně kortikosteroidů a v posledních šesti měsících cyklosporinem, ale byli léčeni inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II. Pacienti museli mít dobrou kontrolu krevního tlaku (< 130/80 mm Hg při > 75 % měření). Do studie nemohli být mj. zařazeni pacienti po infarktu myokardu či s peptickým vředem v posledních šesti měsících a pacienti se závažnějším jaterním onemocněním. Studie trvala 12 měsíců, s možností prodloužení o dalších 24–48 měsíců u vybraných pacientů, u nichž došlo k alespoň 25% poklesu rychlosti ztráty glomerulární filtrace při podávání pirfenidonu. Pirfenidon byl podáván v dávce třikrát denně 400 mg, která byla během dvou týdnů zvýšena při dobré toleranci pirfenidonu na třikrát 800 mg. Glomerulární filtrace byla odhadována na základě vzorce ze studie MDRD s pěti proměnnými (rasa, věk, pohlaví, sérová koncentrace urey a kreatininu). Změny glomerulární filtrace byly hodnoceny jako poměr mezi rychlostí poklesu glomerulární filtrace v době podávání pirfenidonu a rychlostí poklesu glomerulární filtrace v bazálním období (půl roku před zahájením léčby pirfenidonem).

Z 21 zařazených pacientů léčbu časně (do 4 týdnů) ukončili tři pacienti (kolorektální karcinom, výrazný sedativní účinek pirfenidonu, non-compliance). Hodnoceno bylo tedy jen zbývajících 18 pacientů (11 mužů a 7 žen, 8 pacientů bylo afrického, 8 evropskéhoa 2 asijského původu), kteří byli léčeni po střední dobu 13 měsíců. Roční léčbu ukončilo 11 pacientů, u zbývajících sedmi byl pirfenidon vysazen pro nežádoucí účinky (fotodermatitida vs. poléková hepatitida) nebo pro neúčinnost. Průměrná vstupní glomerulární filtrace byla 26 ± 9,4 ml/min/1,73 m2, střední bazální proteinurie byla 2,8 g/24 hodin. Všichni pacienti byli léčeni blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II s výjimkou dvou, kteří je netolerovali (angioedém, hypotenze).

Střední pokles glomerulární filtrace během bazálního období byl –0,61 ml/min/1,73 m2, během podávání pirfenidonu byl střední pokles glomerulární filtrace –0,45 ml/min/1,73 m2. U 13 pacientů došlo během léčby pirfenidonem ke zpomalení progrese renální insuficience, u tří pacientů se během léčby pirfenidonem rychlost progrese renální insuficience zvýšila, u dvou pacientů nebyla rychlost ztráty glomerulární filtrace pirfenidonem ovlivněna. Léčba byla prodloužena u devíti pacientů, u čtyř pacientů dokonce o více než 24 měsíců. U pacientů, u nichž byla léčba prodloužena, došlo během prvního roku léčby pirfenidonem k poklesu rychlosti ztráty glomerulární filtrace z –0,48 na –0,17 ml/min/1,73 m2, během prodloužené léčby pirfenidonem se však rychlost ztráty glomerulární filtrace vrátila u těchto pacientů k původním hodnotám. Pirfenidon neměl žádný vliv na proteinurii.

Komentář

Renální fibróza, kombinace glomerulosklerózy a intersticiální fibrózy, se vyskytuje v terminální fázi všech progresivních chronických nefropatií. V patogenezi renální fibrózy hraje roli zvýšená produkce extracelulární matrix, její snížená degradace, transdiferenciace tubulárních epitelových buněk na mesenchymální buňky, infiltrace renálního intersticia monocyty a lymfocyty aj. Klíčovou roli ve většině těchto procesů hraje TGFβ. V experimentálních studiích je možno blokovat účinek TGFβ protilátkami proti TGFβ, protismyslnými oligonukleotidy nebo přirozenými inhibitory TGFβ, jako jsou relaxin či dekorin. Hlavní výhodou pirfenidonu (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridon) je možnost jeho perorálního podávání. I když byly antifibrogenní účinky pirfenidonu prokázány v několika experimentálních modelech (např. plicní fibróza, peritoneální skleróza, srdeční fibróza) i pilotních klinických studiích (plicní fibróza, jaterní fibróza či neurofibromatóza), není jejich mechanismus zcela jasný. Pirfenidon snižuje produkci TGFβ a jeho působení na extracelulární matrix, inhibuje účinky TNFα, působí jako lapač reaktivních forem kyslíku, inhibuje syntézu kolagenu, proliferaci fibroblastů a infiltraci tkání makrofágy (Shibab, 2007). Exprese TGFβ byla např. v modelu experimentální plicní fibrózy snížena pirfenidonem o 80 % (Iyer et al., 1999).

Komentovaná studie ukazuje, že pirfenidon může mít příznivý vliv na progresi chronické renální insuficience i u některých pacientů s pokročilou fokálně segmentální glomerulosklerózou. Pirfenidon v komentované studii na rozdíl např. od inhibitorů ACE či blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II neovlivnil proteinurii, neovlivňuje tedy pravděpodobně významným způsobem glomerulární hemodynamiku. U pacientů, jimž byl pirfenidon podáván déle než rok, docházelo k oslabení až vymizení jeho renoprotektivního účinku, což může být způsobeno např. akcelerací ztráty renální funkce při progresi renální insuficience či menší účinností pirfenidonu u pacientů s pokročilou chronickou renální insuficiencí (omezená reverzibilita pokročilých změn).

Komentovaná studie je pouze malou pilotní nekontrolovanou studií, jejíž relativně slibné výsledky bude nutno potvrdit rozsáhlejší randomizovanou kontrolovanou studií. Studie se zaměřila na malý počet nemocných s pokročilou renální insuficiencí u fokálně segmentální glomerulosklerózy různé etiologie. Její výsledky tedy jistě nelze generalizovat pro všechny chronické nefropatie a dokonce ani pro všechny pacienty s fokálně segmentální glomerulosklerózou. Nedostatkem také je, že u pacientů nebyly prováděny opakované biopsie, nelze tedy posoudit, zda opravdu došlo k zastavení progrese či dokonce regresi intersticiální fibrózy a glomerulosklerózy. Zajímavé by bylo jistě i sledovat, zda došlo při terapii pirfenidonem ke snížení exprese TGFβ v renální tkáni. V současné době probíhá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost pirfenidonu u pacientů s diabetickou nefropatií. Výsledky této studie by mohly výrazně zpřesnit naše představy o možném účinku pirfenidonu u chronických nefropatií.

I když jsou tedy pokusy o přímé ovlivnění renální fibrózy snížením produkce TGFβ teprve v začátcích, představují nadějný doplněk ke stávající terapii inhibitory ACE nebo antatonisty angiotensinu, které progresi chronické renální insuficience zpomalují, nedokáží ji však zcela zastavit či dosáhnout její regrese.

Literatura