Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) je u pacientů s mírnou až střední chronickou renální insuficiencí prediktorem progrese

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Fliser D, Kollerits B, Neyer U, et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney diseases: The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007;18:2601–2608.

Poruchy kalciumfosfátového metabolismu ovlivňují u pacientů s chronickým onemocněním ledvin jejich kardiovaskulární mortalitu a morbiditu, ale event. vliv porušeného kalciumfosfátového metabolismu na progresi chronické renální insuficience zůstává nejistý. Rizikovými faktory progrese by mohly být hyperfosfatémie, hyperparatyreóza, snížená koncentrace kalcitriolu a event. i zvýšené koncentrace nedávno popsaného fosfaturického hormonu FGF23 (Liu et al., 2007).

V experimentálních modelech u potkanů byl prokázán příznivý vliv restrikce fosfátů a podávání vitaminu D na progresi chronického renálního onemocnění, význam koncentrací PTH pro progresi zůstává nejistý, i když nedávno publikovaná studie ukázala příznivý vliv podávání kalcimimetik na progresi chronické renální insuficience (Ogata et al., 2003).

V komentované studii sledovali autoři parametry kalciumfosfátového metabolismu u 227 bělochů ve věku 18–65 let s nediabetickým chronickým onemocněním ledvin z Německa, Rakouska a jižních Tyrol. Pacienti měli stabilní renální funkci v posledních třech měsících před zařazením do studie, nedostávali imunosupresiva, rybí olej ani erytropoetin, nebyli po transplantaci ledvin, neměli nefrotickou proteinurii (> 3,5 g/den), diabetes, ani malignitu či onemocnění jater, tyreoidey ani celkové infekční onemocnění. Ve stadiu 1 chronického onemocnění ledvin (s kalkulovanou glomerulární filtrací > 90 ml/min/1,73 m2) bylo 31,7 % z nich, 21,6 % bylo ve stadiu 2 (s kalkulovanou glomerulární filtrací 60–89 ml/min/1,73 m2), 27,8 % ve stadiu 3 (s kalkulovanou glomerulární filtrací 30–59 ml/min/1,73 m2) a 18,9 % ve stadiu 4 a 5 (s kalkulovanou glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2). Hypertenzi mělo 79 % pacientů, 54 % užívala inhibitory ACE a 16 % blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II. Pacienti byli sledováni do zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu nebo vývoje terminálního selhání ledvin vyžadujícího zahájení dialyzační léčby (složený cílový renální parametr). Střední doba sledování byla 53 měsíců, 65 sledovaných pacientů vyvinulo během sledování cílový renální parametr (zdvojnásobení sérového kreatininu a/nebo selhání ledvin vyžadující dialýzu). Tito pacienti byli významně starší a měli vstupně vyšší proteinurii a nižší glomerulární filtraci (měřenou pomocí clearance iohexolu).

Pacienti s vyššími stadii chronického onemocnění ledvin měli vyšší kalciumfosfátový součin, sérový parathormon a koncentraci intaktního i c-terminálního úseku FGF23 pomocí ELISA. Koncentrace sérového intaktního, resp. c-terminálního FGF23 byla u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 1 –29 ± 28 pg/ml, resp. 57 ± 43 rU/ml, ve stadiu 2 –40 ± 37 pg/ml, resp. 81 ± 52 rU/ml, ve stadiu 3 –43 ± 26 pg/ml, resp. 187 ± 194 rU/ml, a ve stadiu 4–5 –77 pg/ml, resp. 456 ± 475 rU/ml.

Pomocí Coxovy regresní analýzy bylo možno prokázat, že na přežití bez progrese onemocnění (bez dosažení cílového renálního parametru) měla vliv glomerulární filtrace, sérová koncentrace intaktního a c-terminálního FGF23, sérová koncentrace fosfátů a PTH a kalciumfosfátový součin. V mnohorozměrové analýze byly nezávislými prediktory progrese pouze vstupní glomerulární filtrace a c-terminální a intaktní FGF23. Pacienti se sérovými koncentracemi c-terminálního a intaktního FGF23 vyššími než medián měli signifikantně horší renální prognózu než pacienti se sérovými koncentracemi c-terminálního a intaktního FGF23 nižšími než medián (46,9 vs. 72,5 měsíce, resp. 54,6 vs. 69,8 měsíce).

Komentář

Výsledky komentované studie ukazují, že FGF23 by mohl být nezávislým rizikovým faktorem progrese renální insuficience u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. V této studii byl FGF23 jediným nezávislým rizikovým faktorem progrese renální insuficience z markerůkostního metabolismu. Vzhledem k tomu, že nezávislými prediktory progrese byly jak koncentrace c-terminálního, tak intaktního FGF23, není možno vysvětlit vztah mezi glomerulární filtrací a sérovými koncentracemi FGF23 jen jako důsledek zhoršené metabolické clearance FGF23 v selhávajících ledvinách (kumulace c-terminálního FGF23) a lze předpokládat, že by intaktní FGF23 mohl mít v progresi chronickérenální insuficience patogenetickou roli.

Sérové koncentrace FGF23 stoupají u pacientů s chronickou renální insuficiencí zřejmě v důsledku retence fosfátů a hyperfosfatémie. V komentované studii stoupala sérová koncentrace FGF23 s progresí renální insuficience. FGF23 je nejvýznamnějším cirkulujícím „fosfatoninem“. Na úrovni ledvin zvyšuje fosfaturii a inhibuje 1α-hydroxylázu a tvorbu kalcitriolu. Vzhledem k tomu, že vzestup sérových koncentrací FGF23 v experimentu (Nagano et al., 2006) i klinice (Gutierez et al., 2005) předchází u chronické renální insuficience poklesu sérových koncentrací kalcitriolu a dokonce snad i vzestupu sérových fosfátů, hraje zřejmě FGF23 významnou roli v patogenezi sekundární hyperparatyreózy. Hyperfosfatémie je jednou z příčin vaskulárních kalcifikací a vztah mezi fosfatémií a celkovou a kardiovaskulární mortalitou u dialyzovaných pacientů byl opakovaně popsán (Block et al., 1998). Komentovaná studie naznačuje, že retence fosfátů může být navíc i příčinou progrese chronické renální insuficience (Alfrey, 2004). Sérová koncentrace FGF23 může odrážet retenci fosfátů lépe než jednorázové měření fosfatémie.

Další studie zaměřené na roli FGF23 v patogenezi vaskulárních kalcifikací a studie zaměřené na vztah mezi příjmem fosfátů, jejich retencí a sérovými hladinami FGF23 mohou přispět k objasnění zatím nejasné potenciální role FGF23 v progresi chronické renální insuficience.

Literatura