Studie SHARP: simvastatin + ezetimib versus placebo u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Výsledky studie SHARP byly odbornou veřejností napjatě očekávány. Pro pacienty bez chronického renálního onemocnění byl příznivý vliv statinů na kardiovaskulární prognózu prokázán a opakovaně potvrzen mnoha studiemi. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin a zejména pacienti dialyzovaní jsou výrazně více ohroženi kardiovaskulárními onemocněními než běžná populace, a potřeba preventivních a léčebných opatření je u nich tedy daleko vyšší. Použití statinů stejným způsobem jako u pacientů bez onemocnění ledvin však v jejich případě naráží na některá úskalí:

1. Patogeneze kardiovaskulárních příhod je odlišná. Zatímco v běžné populaci jednoznačně převažuje ateroskleróza, kde je snížení LDL cholesterolu pomocí statinů velmi přínosné, u nefrologických pacientů se ve velké většině uplatňují jiné mechanismy, například mediokalcinóza, hypertrofie levé komory, arytmie a srdeční selhání. V tomto směru studie SHARP jednoznačně prokázala účinek dlouhodobého snížení LDL cholesterolu i u těchto pacientů. Při porovnání s jinými dosud publikovanými statinovými studiemi v běžné populaci je snížení rizika v poměru k poklesu koncentrace cholesterolu zhruba stejné jako u jiných souborů nemocných. Ve studii 4D přinesla léčba atorvastatinem užitek pouze pacientům s nejvyšším kvartilem LDL cholesterolu > 3,86 mmol/l (März et al., 2011); ve studii SHARP byl vliv kombinace simvastatin‑ezetimib na kardiovaskulární morbiditu významný, přestože průměrná vstupní koncentrace LDL cholesterolu byla ve studii SHARP podstatně nižší, a to 2,78 mmol/l.
2. U pacientů s normální renální funkcí je snížení rizika vaskulárních příhod přímo úměrné snížení koncentrace LDL cholesterolu. Vyšší dávky statinů vedou k dalšímu snížení hodnot cholesterolu i rizika, i když k výsledkům mohou přispívat i jejich pleiotropní účinky. Pacienti s renální insuficiencí mají vyšší riziko myopatie indukované statiny a většina výrobců doporučuje pacientům s clearancí kreatininu < 0,5 ml/s podávat pouze nejnižší dávky a zvyšovat je jen s velkou opatrností. Rozpor mezi těmito dvěma požadavky se autoři studie SHARP pokusili překonat podáváním nízké dávky simvastatinu v kombinaci s ezetimibem. Toto konkrétní rozhodnutí bylo jistě částečně dáno i volbou sponzora studie, ale ukázalo se jako správné a terapie byla jak účinná (rozdíl mezi aktivní a neaktivní léčbou 0,85 mmol/l i při pouze dvoutřetinové complianci), tak i bezpečná (viz dále). Přidání ezetimibu k statinu je z hlediska snížení koncentrace LDL cholesterolu prokazatelně účinnější než zvojnásobení dávky příslušného statinu (Mikhailidis et al., 2011). Studie hodnotící klinické parametry však nejsou k dispozici, s výjimkou studie SEAS u pacientů se stenózou aorty, kde primárním výsledkem byla progrese aortální stenózy, nikoliv kardiovaskulární příhody. I zde však bylo zaznamenáno jejich signifikantní snížení (Rossebø et al., 2008).
3. Pacienti s renální insuficiencí jsou obecně považováni za rizikovější z hlediska nežádoucích účinků statinů. Kromě již zmíněné myopatie se v předcházejících studiích objevil vyšší výskyt cévní mozkové příhody. Na podkladě analýzy studie SEAS byla vyslovena i hypotéza, že ezetimib může představovat vyšší riziko karcinomu (Rossebø et al., 2008). Žádné z těchto rizik studie SHARP nepotvrdila. Zvýšení rizika myopatie představovalo pouhé dva případy na 10 000 léčených a rok léčby a nebylo statisticky významné, stejně tak nebylo významně zvýšeno riziko rabdomyolýzy. To samozřejmě nevylučuje možnost, že u vyšších dávek statinu by tomu mohlo být jinak a pacienti by skutečně mohli být ohroženi více. Riziko mozkové hemoragie nebylo u aktivní terapie vyšší a riziko nekrvácivé cévní mozkové příhody dokonce významně pokleslo. U pacientů zařazených do studie byly pečlivě sledovány i všechny případy malignit a celkové riziko ani riziko onemocnění nějakou konkrétní malignitou nebylo zvýšené.

Studie SHARP tedy definitivně potvrdila, že snížení LDL cholesterolu je pro pacienty s chronickým renálním onemocněním stejně přínosné jako pro jiné skupiny nemocných. V rozsáhlých metaanalýzách bylo prokázáno, že snížení kardiovaskulárního rizika závisí na celkovém snížení LDL cholesterolu, bez ohledu na jeho bazální úroveň. Účinek je tím větší, čím větší bylo vstupní riziko sledované populace (Baigent et al., 2010). Renální insuficience je nepochybně významným rizikovým faktorem aterosklerózy, na druhé straně však pacienti vstupující do studie SHARP měli průměrný LDL cholesterol v normě a v jejich anamnéze se nevyskytovaly infarkt myokardu ani koronární revaskularizace. Lze tedy předpokládat, že u ohroženějších pacientů by přínos terapie simvastinem/ezetimibem mohl být ještě významnější. Bylo také prokázáno, že léčba kombinací simvastatin/ezetimib je i pro pacienty s chronickou renální insuficiencí bezpečná a nezvyšuje riziko nekardiálních ú

mrtí ani malignit. Některé otázky přesto studie nemohla zodpovědět. Studie SHARP nezahrnovala pacienty po transplantaci ledviny. Pro podskupinu dialyzovaných pacientů neměla studie dostatečnou statistickou sílu. Nebylo však prokázáno, že by se účinek u dialyzovaných pacientů statisticky významně lišil od nedialyzovaných pacientů a v přepočtu na 1 mmol/l snížení LDL cholesterolu bylo snížení rizika podobné. Většina nemocných zařazených do dialyzačního programu má však v dnešní době v anamnéze léta až desetiletí progrese svého nefrologického onemocnění. Chceme‑li tedy ovlivnit jejich kardiovaskulární prognózu, pak bychom jim na základě výsledků studie SHARP měli poskytnout léčbu co nejdříve, což znamená nejpozději ve stadiu chronické renální insuficience. To znovu podtrhuje důležitost včasné diagnózy a dispenzarizace pacientů s chronickým renálním onemocněním.