Dlouhodobé účinky empagliflozinu u pacientů

Ve studii EMPA‑Kidney byl prokázán příznivý vliv léčby empagliflozinem na progresi renální insuficience u širokého spektra pacientů s chronickým onemocněním ledvin.¹ V komentované studii byl sledován vývoj onemocnění u pacientů, kteří byli zařazeni ve studii EMPA‑Kidney, a po medián dvou let, kdy byla studie pro jasný pozitivní efekt empagliflozinu předčasně ukončena, dále byli sledováni po dobu dalších dvou let. Sledování pacientů po skončení studie probíhalo v 77 % center, která se pro ně dobrovolně rozhodla (v sedmi z původně osmi zemí).

Do sledování mohli být zařazeni všichni přežívající pacienti. Sledovaní pacienti měli na začátku studie EMPA‑Kidney odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) 20–45 ml/min/1,73 m² bez ohledu na albuminurii nebo eGFR 45–90 ml/min/1,73 m² s poměrem albumin/kreatinin ≥ 200 mg/g a museli být na léčbě inhibitorem systému renin‑angiotenzin (RAS), pokud investigátor nerozhodl, že u nich tato léčba není indikována nebo při ní měli závažné nežádoucí účinky. Pacienti vstupující do sledování po skončení studie museli odevzdat svou studijní medikaci a zůstávali i nadále, stejně jako jejich ošetřující lékaři zaslepení. Ošetřující lékaři mohli pacientům předepsat inhibitor sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně empagliflozinu, pokud se domnívali, že je indikovaný a byl pro pacienty dostupný. Investigátoři získávali od ošetřujících lékařů každých šest měsíců zprávy o stavu pacientů, včetně aktuální sérové koncentrace kreatininu a užívané medikace (inhibitorů RAS, inhibitorů SGLT2 a inhibitorů mineralokortikoidních receptorů).

Primárním cílovým parametrem byl v tomto poststudijním sledování vliv randomizace k empagliflozinu či placebu v aktivní části studie na dobu do vývoje kompozitu progrese chronického onemocnění ledvin nebo mortality z kardiovaskulárních příčin. Progrese chronického onemocnění ledvin byla definována jako pokles eGFR o alespoň 40 % nebo vývoj chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin nebo trvalý pokles eGFR na méně než 10 ml/min/1,73 m² nebo úmrtí v důsledku selhání ledvin. Sekundárními cílovými parametry byly progrese chronického onemocnění ledvin a cílový parametr složený z terminálního selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin a celkové mortality, dále terminální selhání ledvin. Jednotlivé parametry byly také sledovány v předem definovaných podskupinách podle přítomnosti diabetu, úrovně eGFR a poměru albumin/kreatinin a primárního onemocnění ledvin v době randomizace do aktivní části studie.

V letech 2019–2021 bylo do studie EMPA‑Kidney randomizováno celkem 6 609 pacientů. Z 6 253 pacientů, kteří ukončili aktivní fázi studie po jejím předčasném ukončení po mediánu dvou let, 1 362 (21,8 %) pacientů nesouhlasilo s další účastí ve sledování nebo nemohlo být sledováno z důvodů uzavření center (zejména v Japonsku). Do sledování tak vstoupilo celkem 4 891 pacientů, kteří byli dále sledováni po medián dvou let. Na konci sledování chyběla potřebná data u 86 (1,8 %) pacientů a sedm pacientů zrušilo svůj souhlas se sledováním v jeho průběhu (0,1 %). Pacienti v dlouhodobém sledování se významně nelišili od pacientů, kteří vstoupili do aktivní části studie. Průměrný věk těchto pacientů v době randomizace činil 63 ± 14 let, 34 % byly ženy, 56,9 % pacientů nemělo diabetes. Průměrná eGFR dosahovala 36,9 ± 14,1 ml/min/1,73 m². Střední poměr albumin/kreatinin byl 317 mg/g, 2 393 pacientů mělo tento poměr nižší než 300 mg/g, 71,3 % pacientů mělo primárně nediabetické onemocnění ledvin. V době sledování byl podíl pacientů užívajících inhibitory SGLT2 podobný u pacientů vstupně randomizovaných k empagliflozinu (43 %) a placebu (40 %).

Pacienti, kteří nebyli v době sledování léčeni inhibitorem SGLT2, byli častěji z Asie, měli méně často diabetes, nižší eGFR, vyšší riziko selhání ledvin a méně často dostávali i inhibitor RAS. Užívání inhibitoru RAS v době sledování s časem klesalo, ale zůstalo podobné v obou sledovaných skupinách pacientů (68 %).

Primární složený cílový parametr (progrese CKD nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin) se vyskytl během aktivní fáze a následného sledování u 26,2 % pacientů léčených vstupně empagliflozinem a u 30,3 % pacientů léčených vstupně placebem (relativní riziko = 0,79, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,72–0,87). Relativní riziko složeného primárního cílového parametru bylo pro pacienty primárně randomizované k empagliflozinu významně nižší jak v aktivní fázi studie (0,72, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,64–0,82), tak během dalšího sledování (0,87, 95% CI 0,76–0,99). Benefit empagliflozinu přetrvával zejména v časné době po vysazení (relativní riziko bylo po půlroce 0,60, 95% CI 0,38–0,93 a po roce 0,76, 95% CI 0,60–0,96), po druhém roce byl již rozdíl mezi oběma skupinami nevýznamný (0,90, 95% CI 0,75–1,07). Podobně se chovaly i sekundární cíové parametry, tj. riziko vývoje chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin nebo celkové mortality a mortality z kardiovaskulárních příčin. Relativní efekt léčby empagliflozinem v aktivní části studie byl v době sledování podobný i v podskupinách pacientů na základě přítomnosti diabetu a výše eGFR, resp. poměru albumin/kreatinin v moči a primárního onemocnění ledvin.

Kardiorenální protektivní efekt empagliflozinu tak přetrával ještě minimálně 12 měsíců po jeho vysazení.