Použití stimulátoru guanylátcyklázy k ovlivnění albuminurie

Prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD) se v posledních desetiletích zvyšuje. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptoru AT₁ pro angiotenzin II (ARB), nově pak glifloziny (inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2, SGLT2) se staly základem léčby založené na důkazech, která má za cíl zpomalení postupné ztráty funkce ledvin u pacientů s CKD. U diabetiků 2. typu s CKD se stali i antagonisté nesteroidních mineralokortikoidních receptorů, finerenon a agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid‑1 (GLP‑1 RA) další součástí doporučené léčby pacientů s diabetem a CKD. Navzdory těmto novějším léčebným postupům, které snižují míru poklesu funkce ledvin a riziko vzniku nežádoucích klinických účinků na ledviny a kardiovaskulárních následků, zůstává riziko progrese CKD vysoké, zejména u pacientů, u nichž albuminurie zůstává zvýšená.

Avenciguat je selektivní stimulátor solubilní guanylátcyklázy (sGC) závislé na rozpustném oxidu dusnatém (NO), který se v poslední době stává předmětem zájmu při léčbě různých kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Jeho mechanismus účinku spočívá v modulaci dráhy cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), což má za následek vazodilataci, protizánětlivé účinky a zlepšení funkce endotelu. S molekulou proběhly studie fáze 1b u 74 pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu s CKD, které prokázaly, že avenciguat byl obecně dobře snášen, a naznačily příznivý účinek avenciguatu na snížení albuminurie u pacientů s diabetem a CKD. Následně se uskutečnily dvě studie 2. fáze, které představujeme.

Komentované klinické studie fáze 2 byly dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, probíhaly ve 110 centrech v 19 zemích. Během nich bylo testováno podání tří různých dávek avenciguatu v paralelních skupinách dospělých pacientů s CKD a diabetem nebo bez diabetu. Avenciguat nebo placebo byly podávány denně ke stávající standardní terapii ACEI nebo ARB, podání gliflozinů bylo možné. Pacienti byli randomizováni do tří skupin v poměru 1 : 1 :  1, v nichž jim byl podáván avenciguat v dávce 1 mg, 2 mg nebo 3 mg či placebo perorálně třikrát denně (TID). Titrovací interval byl čtyři týdny. Poměr aktivní léčby ku placebu byl ve všech větvích stejný, a to 3 : 1 ve prospěch aktivní léčby.

Hlavními kritérii pro zařazení byly věk 18 let a více s CKD charakterizovaným odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) ≥ 20 a < 90 ml/min/1,73 m² a poměrem albuminu ke kreatininu v moči (UACR) ≥ 200 a < 3 500 mg/g a léčba nejvyššími tolerovatelnými dávkami ACEI či ARB. V případě první studie museli mít pacienti diabetes mellitus prvního nebo druhého typu. Naopak pacienti s diabetem jako primární příčinou CKD byli ze druhé studie vyloučeni. Hlavní vyřazovací kritéria zahrnovala běžící náhradu funkce ledvin (renal replacement therapy, RRT) či předpoklad jejího časného zahájení, imunosupresivní terapii a akutní poškození ledvin (AKI) dle definice Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).

Primárním cílovým ukazatelem byla změna oproti výchozí UACR měřená v desetihodinovém sběru moči (měřeno při použití logaritmické transformace) ve 20. týdnu.

Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly: změnu UACR měřenou ve vzorku ranní moči (měřeno při použití logaritmické transformace) ve 20. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 20% poklesu UACR v ranní moči či ve vzorku z desetihodinového sběru moči. Dalším cílovým ukazatelem byla změna eGFR oproti výchozí hodnotě.

Nežádoucí účinky byly kódovány pomocí Lékařského slovníku pro regulační činnosti v oblasti léčiv a klasifikovány jako mírné, středně závažné nebo závažné. Zvláštní pozornost si zasloužily významná hypotenze, synkopa a potenciální závažné zvýšení aktivity jaterních enzymů.

Celkově vstoupilo do studie 500 pacientů, u kterých proběhla randomizace do tří skupin dle dávky podávaného avenciguatu: do skupiny s dávkou 1 mg 3× denně (125 pacientů), 2 mg 3× denně (126 pacientů) a konečně 3 mg 3× denně (127 pacientů), a dále do skupiny s podáváním placeba (122 pacientů). Celková doba sledování dosahovala 24 týdnů. Všechny důležité vstupní demografické a klinické charakteristiky pacientských skupin byly srovnatelné. Celkem 461 (92,2 %) pacientů dokončilo léčbu. Nejčastějšími příčinami nedokončení studie byly úmrtí (n = 3 [0,6 %]), ztráta sledování (n = 5 [1,0 %]) a rozhodnutí účastníka (n = 12 [2,4 %]). Nejčastějším důvodem ukončení léčby byly nežádoucí účinky (n = 33 [6,6 %]). Celkem 14 (2,8 %) léčených pacientů přerušilo léčbu během čtyřtýdenní uptitrační fáze. Nedodržování léčby, definované jako vynechání čtyř nebo více po sobě jdoucích dávek nebo podle názoru zkoušejícího pacienta, který nedodržel pokyny pro podávání léku, bylo zaznamenáno u 18,4 % případů.

Primární cílový ukazatel – změny desetihodinového UACR v čase – ve skupině s placebem 10hodinový UACR zůstával v průběhu času stabilní. Ve 20. tý­dnu ve skupině s avenciguatem 1 mg, 2 mg, a 3 mg TID činily geometrické průměry procentuálních změn oproti výchozí hodnotě –13,5 % (95% interval spolehlivosti [CI] –21,5, –4,7), –11,2 % (–19,7, –1,8) a –19,7 % (–27,3, –11,3). Tyto hodnoty odpovídaly geometrickým průměrným změnám korigovaným placebem –15,5 % (95% CI –26,4, –3,0), –13,2 % (–24,6, –0,1) a –21,5 % (–31,7, –9,8). Účinek avenciguatu 3 mg TID na desetihodinový UACR se plně projevil v šestém týdnu a přetrvával až do 20. týdne. Celkem čtyři týdny po ukončení podávání avenciguatu se hodnoty UACR vrátily ve směru výchozích hodnot a průměrná procentuální změna UACR oproti výchozí hodnotě byla podobná u všech skupin s avenciguatem a placebem. Výsledky byly obecně konzistentní v jednotlivých studiích s diabetiky jako výsledky studií s diabetiky s nediabetickým onemocněním ledvin.

Sekundární cílové ukazatele – změny UACR ve vzorku první ranní moči – byly konzistentní se změnami pozorovanými u desetihodinových vzorků moči. Ve 20. týdnu byly placebem korigované hodnoty geometrického průměru změn UACR v prvním ranním vzorku moči u avenciguatu v dávkách 1, 2 a 3 mg TID –19,4 % (95% CI –30,0 až –7,3), –15,5 % (95% CI –26,9 až –2,5) a –23,4 % (95% CI –33,5 až –11,8) v tomto pořadí.

Při hodnocení změny více než ≥ 20% snížení UACR v 10hodinovém sběru po 20 týdnech podávání placeba nebo avenciguatu v dávce 1, 2 nebo 3 mg TID dosáhlo snížení 39,7 %, 37,7 %, resp. 48,3 % pacientů s avenciguatem v dávce 1, 2 nebo 3 mg. Při hodnocení změny ≥ 20% snížení UACR ve vzorku první ranní moči dosáhlo snížení 41,3 %, 34,2 %, resp. 46,6 % pacientů. Poměr šancí na dosažení ≥ 20% snížení UACR v 10hodinovém sběru byl u avenciguatu 1, 2 nebo 3 mg TID oproti placebu 2,2 (95% CI 1,3–3,9), 2,0 (95% CI 1,2–3,6) a 3,1 (95% CI 1,8–5,5). Podobný podíl pacientů dosáhl ≥ 20% snížení UACR při stanovení z prvního vzorku ranní moči. Je zajímavé, že účinky léčby byly konzistentní bez ohledu na užívání inhibitoru SGLT2 na počátku léčby.

Změny v eGFR – akutní mírné snížení eGFR bylo pozorováno při podávání avenciguatu v dávkách 2 a 3 mg TID během prvních šesti týdnů léčby. Průměrné rozdíly eGFR oproti placebu a oproti výchozí hodnotě v 6. tý­dnu byly 0,2 (95% CI –1,4 až 1,7), –1,0 (95% CI –2,4 až 0,5) a –1,0 ml/min/1,73 m² (95% CI –2,5 až 0,5) pro dávky avenciguatu 1, 2 a 3 mg. Nominálně větší snížení eGFR ve skupinách s avenciguatem 2 a 3 mg oproti placebu přetrvávalo až do 20. týdne –0,6 ml/min/1,73 m² (95% CI –2,1 až 1,0) a –0,7 ml/min/1,73 m² (95% CI –2,3 až 0,9). Oproti placebu byly tyto změny v obou skupinách trvalé a nebyly statisticky významné. Během čtyřtýdenního vymývacího období po vysazení placeba, resp. avenciguatu zůstala eGFR stabilní.

Změny tlaku krve – ve 20. týdnu dosahovaly průměrné rozdíly v systolickém krevním tlaku mezi placebem a avenciguatem v dávkách 1, 2 a 3 mg TID –5,4 (95% CI –9,4 až –1,3), –3,0 (95% CI –7,4 až 1,4) a –0,4 (95% CI –4,6 až 3,8) mm Hg.

Nežádoucí účinky – během 20týdenní léčby se podíl pacientů, u nichž se vyskytl jakýkoli nežádoucí účinek nebo závažný nežádoucí účinek (SAE), nelišil mezi skupinami s avenciguatem a placebem. Průjem byl nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem. Hypotenze se vyskytovala u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin i bez něj a více a častěji u pacientů užívajících avenciguat ve srovnání s placebem. Několik pacientů během 20týdenní léčby snížilo dávkování antihypertenzní medikace. Hodnoty sérového sodíku, draslíku a jaterních testů se mezi jednotlivými léčebnými skupinami klinicky významně nelišily. Bylo zaznamenáno jedno úmrtí ve skupině s avenciguatem 3 mg TID (infarkt myokardu).

Autoři uzavírají, že v této předem specifikované souhrnné analýze dvou stejně navržených randomizovaných klinických studií fáze 2b bylo zjištěno, že avenciguat snižuje UACR u pacientů s CKD, kteří užívali standardní léčbu, včetně ACEI nebo ARB; všechny testované dávky avenciguatu snížily UACR oproti placebu – nejvyšší dávka (3 mg TID) vedla k největšímu snížení. Účinky aven­ci­gua­tu 3 mg TID na snížení UACR byly robustní a statisticky významné u jednotlivých studií, do kterých byli zařazeni pacienti s diabetickým onemocněním ledvin nebo bez něj. Kromě toho účinky avenciguatu 3 mg TID byly do značné míry konzistentní napříč více podskupinami. Aven­ci­guat byl obecně dobře snášen, jen málo pacientů přerušilo léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků nebo SAE. Autoři vidí limity studie v jejím krátkém trvání a nutnosti užívat lék TID.