Cysty ledvin a chronická renální insuficience u pacientů s autozomálně dominantním Alportovým syndromem

Bada‑Bosch T, Sevillano AM, Sanchez‑Calvin MT, et al. Cystic phenotype and chronic kidney disease in autosomal dominant Alport syndromeNephrol Dial Transplant 2024;39:1288–1298.

 

Alportův syndrom (AS) je dědičná glomerulopatie, která se projevuje mikroskopickou hematurií a proteinurií. K selhání funkce ledvin dochází u mladých pacientů, nejčastěji ve třetí dekádě života. Je způsobena mutacemi v genech COL4A3, COL4A4 s autozomálně recesivním nebo dominantním přenosem nebo mutacemi v genu COL4A5 s X‑vázaným přenosem. Průběh autozomálně dominantního AS (ADAS) je velmi variabilní, od zcela benigního průběhu až po progresivní formy se selháním ledvin.

Jednalo se o retrospektivní studii z Nefrologického centra v Madridu. Bylo analyzováno 79 pacientů s mikroskopickou hematurií glomerulární etiologie, kteří byli sledováni v letech 1985 až 2021 v nefrologické ambulanci. Následně 52 pacientů souhlasilo s genetickou analýzou a sledováním. U 15 pacientů nebyly nalezeny molekulárně geneticky žádné abnormality v genech COL4, u tří pacientů byly zjištěny varianty nejasného významu v genech COL4A3/A4 a u tří pacientů byly nalezeny mutace v genu COL4A5. Dále bylo u všech pacientů analyzováno 101 genů, jejichž mutace se uplatňují v polycystóze ledvin, fokálně segmentální glomeruloskleróze a dalších vzácnějších onemocněních ledvin. V těchto genech nebyly nalezeny žádné kauzální mutace.

Jednatřicet pacientů (průměrný věk 50 ± 12 let, 15 mužů, 16 žen) s jednou mutací v genu COL4A3 (14 pacientů) nebo COL4A4 (16 pacientů) bylo klinicky a laboratorně sledováno a vyšetřeno ultrazvukem (UZ). U jednoho pacienta byly nalezeny změny v obou genech. Průměrná doba sledování činila 10,2 ± 10,7 roku. Všichni pacienti podstoupili audiometrické a oční vyšetření. Proteinurie a renální funkce (dle CKD‑EPI [Chronic Kidney Dis­ease – Epidemiology Collaboration) byly stanovovány à šest měsíců. U pěti pacientů byla provedena renální biopsie. Všichni pacienti měli vstupně mikroskopickou hematurii, u 19 % byly v anamnéze epizody makroskopické he­mat­urie. Vstupní odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) dosahovala 67 ± 31 ml/min/1,73 m2, proteinurie 0,32 g/24 h, 14 pacientů bylo léčeno pro hypertenzi. U 12 % pacientů byla zaznamenána porucha sluchu a u 3 % abnormality na sítnici. Pětačtyřicet procent mělo pozitivní rodinnou anamnézu stran onemocnění ledvin a příbuzné s pokročilou renální insuficiencí/selháním ledvin. Cílem studie bylo zjištění prevalence multicystické degenerace ledvin u pacientů s ADAS a stanovení rizikových faktorů u pacientů s ADAS a renální insuficiencí (eGFR < 45 ml/min/1,73 m2). Pacientů s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 bylo 11. Jako kontrolní skupina bylo analyzováno 30 pacientů s IgA nefropatií s obdobnou renální funkcí a věkem jako pacienti s ADAS.

Polycystóza ledvin byla zjištěna UZ vyšetřením u 16 (52 %) pacientů. Průměrný počet cyst činil 12,7 ± 5,5. U 77 % (24) pacientů byly ledviny normální velikosti, u šesti pacientů byly zmenšené. Pacienti s cystami ledvin byli starší než pacienti s ADAS bez cyst (65,9 ± 8,7 roku versus 52,8 ± 11 let, = 0,001), měli vyšší pro­tein­urii (0,98 g/24 h versus 0,29 g/24 h, = 0,08). Roční pokles eGFR byl u pacientů s cystami významně rychlejší (–1,8 ml/min/1,73 m2 versus –0,06 ml/min/1,73 m2, = 0,009). Polycystóza ledvin byla významně častější u pacientů s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 než u pacientů s vyšší eGFR (91 % versus 13 %, = 0,001). Polycystóza ledvin byla zjištěna pouze u 10 % pacientů s IgA nefropatií, ale u 52 % pacientů s ADAS (= 0,001).

Závěrem této studie bylo zjištění, že četné cysty nejčastěji normálně velkých nebo zmenšených ledvin jsou často nalezeny u pacientů s ADAS a jejich výskyt je spojen s horší renální prognózou ADAS. U pacientů s ADAS a cystami ledvin byly zaznamenány významně vyšší proteinurie a významně rychlejší pokles glomerulární filtrace během sledování. U pacientů s ADAS a cystami ledviny nebyly zjištěny jiné mutace než v genech COL4.

Komentář

Autozomálně dominantní Alportův syndrom (ADAS), dříve známý pod pojmem benigní familiární hematurie, je jedním z nejčastějších dědičných onemocnění ledvin a postihuje asi 1 % populace. Diagnóza benigní familiární hematurie a tenkých bazálních membrán by již neměla být používána.

V nedávné studii bylo zjištěno, že jedna třetina dědičných monogenních nefropatií je spojena s mutacemi v genech COL4. Necelých 80 % případů tvoří X‑vázané formy AS (XLAS) způsobené mutacemi v genu COL4A5, 5 % případů tvoří autozomálně recesivní formy (ARAS) způsobené mutacemi v genech COL4A3 a COL4A4. Nejhorší prognózu mají rozsáhlé delece a nonsense mutace genu COL4A5, kdy dochází k selhání ledvin do 25 let. Pacienti s ADAS mají také mutace v genech ­COL4A3 a COL4A4, k selhání ledvin dochází většinou později než u XLAS a ARAS. Fenotypy jsou různorodé, od zcela benigních, kdy pacienti mají celý život jen mikroskopickou hematurii, až po pacienty, u kterých se rozvíjí pro­tein­urie, renální insuficience a v některých případech dochází i k selhání ledvin. Horší prognóza u pacientů trpících ADAS byla popsána u pacientů s proteinurií, fokálně segmentální glomerulosklerózou (FSGS) v renální biopsii a u pacientů s poruchou sluchu.

Tato menší retrospektivní studie ukázala, že více než polovina pacientů s ADAS má polycystózu ledvin. Výskyt polycystózy u ADAS byl spojen s horší renální prognózou. Cysty ledvin byly již dříve u jednotlivých pacientů s Alportovým syndromem popsány, u těchto pacientů nebyly nalezeny mutace v genech PKD zodpovědných za autozomálně dominantní polycystickou chorobu ledvin (ADPKD).1 V této studii byly dokonce vyloučeny mutace v dalších 101 genech. Pokud jde o pacienty s XLAS s mutacemi v genu COL4A5, byly mnohočetné cysty ledvin popsány u 40 % z nich.2

U pacientů s ADPKD se vyskytují často epizody makroskopické hematurie. Dlouhodobě se vyskytující mikroskopická hematurie u pacientů s ADPKD by měla vést k dovyšetření výpočetní tomografií (CT) a cystoskopií, protože může být přítomna z důvodu tumoru nebo nefrolitiázy. Pokud u pacientů s polycystózou nejsou zvětšené polycystické ledviny a pacienti mají dlouhodobě mikroskopickou hematurii a pozitivní rodinnou anamnézu suspektní z autozomálně dominantního přenosu, měli bychom vždy vyšetřit i širší panel nefrologických genů zahrnující i geny COL4. U pacientů s mutacemi COL4 nejsou na rozdíl od ADPKD přítomny cysty v játrech ani v dalších orgánech.

Patogenetický mechanismus častějšího vzniku cyst u pacientů s mutacemi COL4 není zcela jasný. Mutace v genu COL4 může být spojena s poruchou funkce nebo sníženým obsahem některé izoformy kolagenu IV v glomerulární nebo tubulární bazální membráně, a tím vést ke snadnějšímu vzniku cyst. Tato hypotéza byla podpořena i výskytem glomerulocystické choroby ledvin i cystické dilatace Bowmanova pouzdra a tubulů u animálních modelů s mutacemi v genech COL4.3 Těžší mutace genů COL4 spojené s výskytem cyst byly spojeny i s horší renální prognózou. V této malé studii však nebylo možné korelovat typ mutace v genech COL4A3/A4 a vývoj cyst.

Závěrem této studie je jednoznačně častější výskyt polycystózy nezvětšených ledvin u pacientů s ADAS. Výskyt cyst u těchto pacientů představuje negativní prognostický faktor. Na druhou stranu u všech pacientů s cystami ledvin a glomerulární mikroskopickou hematurií bychom měli na ADAS pomyslet a měli bychom indikovat analýzu panelu genů zahrnující geny COL4.

Literatura

  1. Gulati A, Sevillano AM, Praga M, et al. Collagen IV gene mu­ta­tions in adults with bilateral renal cysts nad CKD. Kidney Int Rep 2020;5:103–108.
  2. Savige J, Mack H, Thomas R, et al. Alport syndrome with kidney cysts in still Alport syndrome. Kidney Int Rep 2022;7:339–342.
  3. Hood JC, Dowling J, Bertram JF, et al. Correlation of histopathological features and renal impairment in autosomal dominant Alport syndrome in Bull terriers. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1897–1908.