Je třeba u pacientů s infekcí covid‑19 vysadit inhibitory systému renin‑angiotenzin?

Stáhnout článek: PDF

Souhrn

Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) je buněčným receptorem pro virus SARS‑CoV‑2. Zvýšená exprese ACE2 může usnadnit vstup viru SARS‑CoV‑2 do buňky. Následný pokles membránové exprese ACE2 může přispět k orgánovému poškození v důsledku zvýšeného poměru angiotenzinu II/angiotenzinu 1‑7. Randomizované kontrolované studie ukázaly, že by se pacientům s infekcí covid‑19 léčeným inhibitory ACE nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II (ARB) neměla tato léčba vysazovat. Rekombinovaný solubilní ACE2 nebo angiotenzin 1‑7 by mohly průběh infekce covid‑19 příznivě ovlivnit.

Klíčová slova: blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II – covid‑19 – inhibitory ACE – systém renin‑angiotenzin

 

Aktivita systému renin‑angiotenzin u pacientů s infekcí covid‑19

Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) degraduje angiotenzin II na angiotenzin 1‑7, který má prostřednictvím receptoru Mas vazodilatační a protizánětlivé účinky částečně antagonizující účinky angiotenzinu II. U pacientů s diabetem a hypertenzí mohou být exprese a aktivita ACE2 sníženy.1,2

Již na začátku roku 2020 bylo ukázáno, že ACE2 exprimovaný epitelovými buňkami dýchacích cest slouží jako receptor pro virus SARS‑CoV‑2. Komplex vzniklý interakcí povrchového hrotového proteinu viru SARS‑CoV‑2 (spike protein, S‑protein), konkrétně jeho podjednotky S1 s ACE2, je proteolyticky degradován transmembránovou serinovou proteázou typu 2 (TMPRSS2) s následným vstupem viru SARS‑CoV‑2 do cílových buněk, např. do buněk jazyka, orofaryngu nebo i alveolárního epitelu.3

Po vazbě viru SARS‑CoV‑2 na ACE2 dochází k internalizaci komplexu viru s receptorem cestou endocytózy zprostředkované klatrinem a k proteolytické degradaci ACE2. Infekce virem SARS‑CoV‑2 tak (stejně jako infekce jinými koronaroviry)4 snižuje expresi ACE2. Toto snížení nemá ale vzhledem k vysoké afinitě viru SARS‑CoV‑2 k ACE2 (až 20krát vyšší než u viru SARS‑CoV‑1) negativní vliv na šíření viru. Naopak snížená exprese ACE2 u pacientů s probíhající infekcí virem SARS‑CoV‑2 zhoršuje degradaci angiotenzinu II a přispívá tak k poškození infikované tkáně.5

ACE2 se normálně exprimuje v mnoha tkáních, zejména v respiračním traktu, srdci, střevě, ledvinách a pankreatu.

Orgány s expresí ACE2 a TMPRSS2, zejména plíce, srdce, játra, střevo a ledviny (téměř výhradně buňky proximálního tubulu), jsou ohroženy zvýšeným rizikem poškození virem SARS‑CoV‑2. Jedním z nejzávažnějších projevů infekce covid‑19 je covidová pneumonie s vysokou mortalitou v důsledku vývoje syndromu dechové tísně dospělých (ARDS). Častým projevem infekce covid‑19 jsou i zažívací potíže, které zřejmě souvisejí s vysokou expresí ACE2 v epitelových buňkách jícnu.6

Následkem infekce covid‑19 je snížená exprese ACE2, a infikované orgány tak mohou být poškozeny také zvýšenou koncentrací angiotenzinu II se stimulací oxidačního stresu a zánětu, např. myokardu.7 Hyperkoagulační stav také zřejmě souvisí se sníženou expresí ACE2 v krevních destičkách.

Infekce virem SARS‑CoV‑2 tedy nejdříve stimuluje expresi ACE2 a jeho systémovou aktivitu, v pozdější fázi dochází ke zvýšené aktivitě obou větví systému renin‑angiotenzin (RAS) (tedy ACE i ACE2) s následným rozvojem závažných, život ohrožujících a v některých případech léčebně neovlivnitelných komplikací.8

Zpočátku dochází působením viru SARS‑CoV‑2 k aktivaci ACE2 a zinkové metaloproteinázy ADAM17, které společně zvyšují cirkulující koncentrace angiotenzinu 1–7 a angiotenzinu 1–9 a receptorů (Mas a AT2), které mediují jejich protizánětlivé, hypotenzivní a antitrombotické aktivity.

V průběhu pozdní fáze těžké infekce covid‑19 dochází ke kompenzatornímu zvýšení sekrece reninu a ACE s produkcí angiotenzinu II s následnou stimulací zánětu, hypertenze a trombózy, které i nadále udržují zvýšenou expresi ACE2 a ADAM17. Potenciální inhibice jednotlivých enzymů systému RAS by tedy měla být fázově specifická a mohla by potenciálně zmírnit i některé (např. protrombotické) nežádoucí účinky vakcíny proti covidu‑19. Dlouhodobě přetrvávající aktivita systému RAS může přispívat k rozvoji dlouhého covidu.

Exprese ACE2 a riziko těžkého průběhu infekce covid‑19

Hlavními rizikovými faktory těžkého průběhu infekce covid‑19 jsou vyšší věk, mužské pohlaví a komorbidity, zejména chronické plicní onemocnění, kardiovaskulární onemocnění, obezita a diabetes. Zvýšená exprese ACE2 může být také asociována s těžkým průběhem infekce covid‑19.9

S věkem se zvyšující exprese ACE2 na epitelu dýchacích cest může přispívat k těžšímu průběhu infekce covid‑19 u starších lidí.10

Těžší průběh covidu‑19 u mužů může souviset s tím, že androgeny zvyšují expresi ACE2 na buněčných membránách.11 Vyšší exprese ACE2 a TMPRSS2 může být jednou z příčin vyšší závažnosti, častější hospitalizace a vyšší mortality infekce covid‑19 u mužů.12 Androgeny mohou také predisponovat pacienty s infekcí covid‑19 k akutnímu poškození ledvin.13

Obezita je u infekce covid‑19 nezávislým rizikovým faktorem zvýšené morbidity i mortality, jenž významně přispívá k špatné prognóze pacientů mladších 60 let, kteří jsou jinak považováni za nízkorizikové.14 Riziko závažného průběhu je přímo úměrné indexu tělesné hmotnosti (BMI). Viscerální obezita také přispívá k hypertenzi, zánětu i trombóze a potencuje tak nežádoucí účinky samotného covidu‑19. Obézní pacienti mají expresi ACE2 vyšší v tukové tkáni než v plicích.15 Horší prognózu mají ale i pacienti s malnutricí a vztah mezi BMI a rizikem těžkého průběhu infekce covid‑19 má tvar písmene U nebo J. Pacienti s obezitou mají horší imunitní odpověď na infekce. V tukové tkáni byla také popsána zvýšená exprese ACE2.

Vyšší riziko těžkého průběhu infekce covid‑19 u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním pravděpodobně souvisí s již přítomnou dysregulací systému renin‑angiotenzin.16 V rámci infekce covid‑19 pak dochází v souvislosti s vazbou viru SARS‑CoV‑2 na ACE2 k dalšímu prohloubení dysfunkce ACE2 s akumulací angiotenzinu II, který není konvertován na angiotenzin (1‑7) a přispívá k vazokonstrikci, zánětu, fibróze i trombóze.

Zvýšená exprese ACE2 byla také prokázána u pacientů se srdečním selháním.17 U pacientů, kteří podstoupili perkutánní intervenci pro akutní koronární syndrom, bylo riziko hospitalizace pro covid‑19 nebo riziko úmrtí významně vyšší u pacientů se sníženou ejekční frakcí (< 40 %) než u pacientů s mírně sníženou až zachovanou ejekční frakcí (9 % vs. 1 %, p < 0,001).18 Nízká ejekční frakce byla nezávislým rizikovým faktorem hospitalizace nebo úmrtí, ale neměla vliv na riziko infekce virem SARS‑CoV‑2.

Ve velké retrospektivní americké studii19 měli také pacienti s anamnézou chronického srdečního selhání ve srovnání s pacienty bez této anamnézy při infekci covid‑19 významně vyšší 30denní mortalitu (5,4 % vs. 1,5 %) a počet hospitalizací (18,5 % vs. 8,4 %). I po korekci na věk a další komorbidity bylo riziko úmrtí (1,37krát) a hospitalizace (1,27krát) významně vyšší, podobné u pacientů se sníženou i zachovanou ejekční frakcí. Prognóza nebyla ovlivněna užíváním inhibitorů ACE, ARB, inhibitorů neprilysinu ani antikoagulační léčbou.

Významně vyšší exprese v plicní tkáni byla také popsána u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí.20

Velmi významným rizikovým faktorem těžkého průběhu infekce virem SARS‑CoV‑2 je diabetes. Diabetici mají zvýšenou expresi ACE2 v plicní tkáni.21 Ve velké retrospektivní americké studii (více než 35 tisíc pacientů, z toho více než 13 diabetiků)22 zvyšovala přítomnost diabetu riziko hospitalizace, přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) a 30denní mortalitu u pacientů léčených inzulinem o 61–76 %, u pacientů s diabetem, kteří nebyli léčeni inzulinem, o 33–49 %. Pacienti, kteří užívali statiny, měli nižší mortalitu a pacienti, kteří užívali inhibitory ACE, měli nižší riziko hospitalizace.

Faktorem, který zvyšuje riziko těžkého průběhu infekce covid‑19, je také chronické onemocnění ledvin. Srovnání 7 901 pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) s párově srovnatelnými pacienty bez onemocnění ledvin ukázala, že pacienti s CKD měli vyšší mortalitu (9,4 % vs. 5,8 %), počet hospitalizací (41,5 % vs. 28,5 %) a nutnost umělé plicní ventilace (9,8 % vs. 6 %, vše p < 0,001).23 Riziko těžkého průběhu bylo srovnatelné u pacientů s pokročilou (stadium 5) a středně závažnou (stadium 3–4) chronickou renální insuficiencí, pacienti s těžkou renální insuficiencí měli pouze vyšší riziko náhrady funkce ledvin (2,7 % vs. 0,8 %, p < 0,001). Pacienti s CKD ve stadiu 2 (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] > 1,0 ml/min/1,73 m2) vyšší riziko těžkého průběhu infekce covid‑19 neměli.

Velká část pacientů se závažnou infekcí covid‑19 se léčí pro hypertenzi, hypertenze samotná ale zřejmě samostatným rizikovým faktorem pro infekci nebo pro její těžký průběh není. Dle starší metaanalýzy byla hypertenze asociována se zhruba 2,5krát vyšším rizikem těžké a fatální infekce covid‑19.24 V nedávné velké observační australské studii25 byla u 546 pacientů průměrného věku 63 let hospitalizovaných pro infekci covid‑19 hypertenze nejčastější komorbiditou (49,5 % pacientů), hypertenze ale nebyla na rozdíl od srdečního selhání, chronického onemocnění ledvin, chronické obstrukční plicní nemoci nezávislým prediktorem mortality.

Má být u pacientů s infekcí covid‑19 přerušena léčba inhibitory ACE nebo blokátory receptoru typu 1 pro angiotenzin?

Zjištění, že ACE2 je buněčným receptorem pro virus SARS‑CoV‑2, vedlo k obavám, že by inhibice systému renin‑angiotenzin mohla zvyšovat riziko infekce nebo jejího těžkého průběhu.26

Inhibitory ACE ani ARB neovlivnily u velké kohorty pacientů s infekcí covid‑19 a kardiovaskulárním onemocněním (1 864 pacientů) nebo s kardiovaskulárními rizikovými faktory (2 144 pacientů) koncentrace solubilního ACE27 a jediným faktorem, který pozitivně koreloval s plazmatickou koncentrací ACE2, byl BMI.

Léčba inhibitory RAS také neměla žádný vliv na renální expresi ACE2.28

Od začátku pandemie covidu‑19 byla publikována řada guidelines, které nedoporučovaly u pacientů ohrožených vysokým kardiovaskulárním či renálním rizikem přerušení léčby inhibitory RAS z důvodu snížení rizika infekce nebo jejího těžkého průběhu.29

Retrospektivní analýza 12 594 pacientů testovaných na covid‑19 neprokázala nepříznivý vliv léčby inhibitory RAS (ani jinými antihypertenzivy) na riziko infekce covid‑19 ani na těžký průběh onemocnění.30 Ke stejnému závěru dospěla podobně rozsáhlá korejská studie.31 V menší čínské studii,32 která analyzovala prognózu 1 128 hypertenzních pacientů s infekcí covid‑19, byla dokonce v analýze zahrnující párové kontroly celková mortalita u pacientů léčených ACEI/ARB o 63 % nižší (p = 0,03).

Velká španělsko‑americká retrospektivní analýza, která zahrnula celkem 1 355 349 pacientů léčených pro hypertenzi, neprokázala u pacientů léčených inhibitory RAS ve srovnání s léčbou blokátory kalciových kanálů či thiazidovými diuretiky zvýšené riziko infekce covid‑19, hospitalizace pro infekci covid‑19 ani hospitalizace s pneumonií, či dokonce hospitalizace s ARDS, akutním poškozením ledvin či sepsí.33

Metaanalýza sedmi studií s celkem 14 921 pacienty léčenými inhibitory ACE, 22 685 pacienty léčenými ARB a více než 140 000 kontrolami34 sice neprokázala významný vliv léčby inhibitory ACE nebo ARB na riziko infekce virem SARS‑CoV‑2, po korekci na věk ale naznačila možné zvýšené riziko infekce covid‑19 u pacientů mladších 60 let léčených ARB. Z tohoto pohledu by se léčba inhibitory ACE jevila zejména u mladších pacientů jako bezpečnější.

Užívání ACEI ani ARB nemělo vliv na mortalitu např. v již zmíněné australské observační studii.25

Nedávno byly publikovány výsledky tří randomizovaných kontrolovaných studií.

Ve studii BRACE CORONA bylo 659 brazilských pacientů hospitalizovaných s mírným nebo středně těžkým průběhem infekce covid‑19 průměrného věku 55 let, kteří před hospitalizací užívali ACEI nebo ARB, randomizováno k pokračování nebo přerušení léčby inhibitorem RAS.35 Mezi oběma větvemi studie nebyly po 30 dnech rozdíly v mortalitě (2,8 % vs. 2,7 %) ani v závažnosti průběhu infekce covid‑19 (k progresi onemocnění došlo u 32 % vs. 38,3 % pacientů), mechanickou ventilaci potřebovalo 7,7 % vs. 9,6 % pacientů a nebyl doložen ani rozdíl ve výskytu akutního infarktu myokardu (4,6 % vs. 7,5 %), srdečního selhání (4,9 % vs. 4,2 %) nebo akutního poškození ledvin vyžadujícího dialýzu (2,8 % vs. 3,3 %).

V podobné studii REPLACE COVID36 bylo 152 pacientů průměrného věku 62 let (52 % z nich s diabetem) přijatých do nemocnice pro infekci covid‑19 a léčených inhibitorem RAS randomizováno k pokračování nebo přerušení léčby inhibitorem RAS. Mezi oběma skupinami nebyly významné rozdíly v mortalitě (15 % vs. 13 %) ani v potřebě intenzivní péče nebo mechanické ventilace (14 % vs. 18 %). Obě tyto studie tedy vedly k jednoznačnému závěru, že při infekci covid‑19 nemá být léčba inhibitorem RAS přerušována.

Studie ACEI‑COVID37 randomizovala 204 starších dospělých pacientů (střední věk 75 let) s recentní symptomatickou infekcí covid‑19 k pokračování nebo přerušení léčby inhibitorem systému renin‑angiotenzin (RAS). Po 30 dnech byla mortalita (12 % vs. 8 %) v obou větvích stejná, 23 % vs. 11 % pacientů zemřelo nebo mělo orgánovou dysfunkci (skóre SOFA ≥ 1, p = 0,017), nebyly ale zaznamenány rozdíly v potřebě mechanické ventilace (10 % vs. 8 %) nebo v nutnosti hospitalizace na JIP (19 % vs. 18 %). Dle autorů nemělo přerušení léčby inhibitorem RAS významný vliv na závažnost průběhu infekce covid‑19, ale mohlo přispět k rychlejší a časnější úzdravě. Rozhodnutí o pokračování, či přerušení léčby by tedy mělo být činěno vždy individuálně.

Jaké jsou možné důvody pro rozdíly mezi poslední a předchozími dvěma studiemi? Pacienti ve studii ACEI‑COVID byli ve srovnání s pacienty ve studiích BRACE CORONA a REPLACE‑COVID významně starší a závažněji nemocní. Zatímco u mladších pacientů zjevně není důvod přerušovat při infekci covid‑19 léčbu inhibitorem RAS, u starších a polymorbidních pacientů by měly být přínos a riziko ev. přerušení terapie posuzovány individuálně.

Inhibice inhibitory RAS, ACE nebo ARB by mohla potenciálně mít na průběh infekce covid‑19 příznivý vliv. Metaanalýza 30 studií s 10 434 pacienty ukázala, že léčba inhibitorem ACE nebo ARB snížila u pacientů s infekcí covid‑19 riziko těžkého průběhu a smrti.38 Zdá se, že tento efekt byl silnější u čínských pacientů a slabší u pacientů mimo Čínu. Závěry této studie tedy jednoznačně doporučují nepřerušovat u pacientů s infekcí covid‑19 léčbu inhibitory RAS.

Velmi recentní metaanalýza,39 která zahrnula celkem 86 studií se 459 755 pacienty (z nich mělo 103 317 hypertenzi), neprokázala u pacientů léčených inhibitorem ACE nebo ARB ani zvýšené riziko infekce virem SARS‑CoV‑2, ani hospitalizace, ani přijetí na jednotku intenzivní péče, ani nutnost umělé plicní ventilace. Letalita byla u pacientů léčených inhibitory RAS dokonce významně nižší (relativní riziko 0,75, interval spolehlivosti 0,61–0,92).

Inhibice interakce SARS‑CoV‑2 s ACE2 jako léčba infekce covid‑19

Snížená exprese ACE2 by měla bránit vstupu viru SARS‑CoV‑2 do buněk, mírné snížení je ale vzhledem k vysoké afinitě viru k receptoru pravděpodobně jen omezeně efektivní, a nižší exprese ACE2 by navíc snížila degradaci angiotenzinu II a mohla přispět k většímu orgánovému poškození. Je tedy třeba omezit vstup viru do buňky a ne­ovliv­nit současně nepříznivě bilance jednotlivých složek RAS.

Inhibice ACE2 by mohla být jednou z cest, jak časně blokovat rozvoj infekce covid‑19.40 Řada studií identifikovala mezi známými léky či rostlinnými alkaloidy velké množství potenciálních inhibitorů interakce ACE2 s proteinem SARS‑CoV‑2 S1, např. denopamin,41 troglitazon, losartan, hesperidin42 a curcumin,43 žádná z těchto potenciálně slibných molekul ale dosud neprošla klinickým testováním.44

V současné době probíhají klinické studie s rekombinovaným solubilním ACE2, který by měl vyvázat virus v cirkulaci a zabránit jeho vazbě na buněčný receptor.45 V preklinických studiích rekombinovaný ACE2 snižoval virovou nálož 1 000–5 000krát.46 Dalšími testovanými možnostmi jsou např. rekombinovaný ACE2 se zvýšenou afinitou k hrotovému proteinu SARS‑CoV‑2 nebo ACE2 vázaný na Fc fragment IgG, který prodlužuje jeho biologický poločas. Testována je také léčba využívající syntetický angiotenzin 1‑7 a jeho analoga k modulaci exprese ACE2 a současně k potlačení zánětu.

Literatura

  1. Tikellis C, Johnston CI, Forbes JM, et al. Characterization of renal angiotensin‑converting enzyme 2 in diabetic nephropathy. Hypertension 2003,41:392–397.
  2. Shukla AK, Banerjee M. Angiotensin‑Converting‑Enzyme 2 and Renin‑Angiotensin System Inhibitors in COVID‑19: An Update. High Blood Press Cardiovasc Prev 2021;28:129–139.
  3. Rivellese F, Prediletto E. ACE2 at the center of COVID‑19 from paucisymptomatic infections to severe pneumonia. Autoimmun Rev 2020;9:102536.
  4. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus‑induced lung injury. Nat Med 2005;11:875–879.
  5. Kai H, Kai M. Interactions of coronaviruses with ACE2, angiotensin II, and RAS inhibitors – lessons from available evidence and insights into COVID‑19. Hypertens Res 2020;43:648–654.
  6. Zhang H, Kang Z, Gong H, et al. The digestive system is a potential route of 2019‑nCov infection: a bioinformatics analysis based on single‑cell transcriptomes. Gut 2020;69:1010–1018.
  7. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, et al. SARS‑coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest 2009;39:618–625.
  8. Montanari M, Canonico B, Nordi E, et al. Which ones, when and why should renin‑angiotensin system inhibitors work against COVID‑19? Adv Biol Regul 2021;81:100820.
  9. Rodrigues R, Costa de Oliveira S. The Impact of Angiotensin‑Converting Enzyme 2 (ACE2) Expression Levels in Patients with Comorbidities on COVID‑19 Severity: A Comprehensive Review. Microorganisms 2021;9:1692.
  10. Lingappan K, Karmouty‑Quintana H, Davies J, et al. Understanding the age divide in COVID‑19: Why are children overwhelmingly spared? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2020;319:L39–L44.
  11. Kalidhindi RSR, Borkar NA, Ambhore NS, et al. Sex steroids skew ACE2 expression in human airway: A contributing factor to sex differences in COVID‑19? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2020;319:L843–L847.
  12. Viveiros A, Gheblawi M, Aujla P, et al. Sex‑ and age‑specific regulation of ACE2: Insights into severe COVID‑19 susceptibility. J Mol Cell Cardiol 2021;164:13–16.
  13. Yanes Cardozo LL, Rezq S, Pruett JE, et al. Androgens, the kidney, and COVID‑19: an opportunity for translational Research. Am J Phy­siol Renal Physiol 2021;320:F243–F248.
  14. Manolis AS, Manolis AA, Manolis TA, et al. COVID‑19 infection and body weight: A deleterious liaison in a J‑curve relationship. Obes Res Clin Pract 2021;15:523–535.
  15. Al‑Benna S. Association of high level gene expression of ACE2 in adipose tissue with mortality of COVID‑19 infection in obese patients. Obes Med 2020;19:100283.
  16. Augustine R, Najeem D, Abdul Salam S, et al. Increased complications of COVID‑19 in people with cardiovascular disease: Role of the renin‑angiotensin‑aldosterone system (RAAS) dysregulation. Chem Biol Interact 2022;351:109738.
  17. Goulter AB, Goddard MJ, Allen JC, Clark KL. ACE2 gene expression is up‑regulated in the human failing heart. BMC Med 2004;2:19.
  18. Matsushita K, Marchandot B, Carmona A, et al. Increased susceptibility to SARS‑CoV‑2 infection in patients with reduced left ventricular ejection fraction. ESC Heart Fail 2021;8:380–389.
  19. Rumery K, Seo A, Jiang L, et al. Outcomes of coronavirus disease‑2019 among veterans with pre‑existing diagnosis of heart failure. ESC Heart Fail 2021;8:2338–2344.
  20. Leung JM, Yang CX, Tam A, et al. ACE‑2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients: Implications for COVID‑19. Eur Respir J 2020;55:2000688.
  21. Wijnant SRA, Jacobs M, Van Eeckhoutte HP, et al. Expression of ACE2, the SARS‑CoV‑2 Receptor, in Lung Tissue of Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 2020;69:2691–2699.
  22. Wande PL, Lowy E, Beste LA, et al. Risk factors for adverse outcomes among 35 879 veterans with and without diabetes after diagnosis with COVID‑19. BMJ Open Diabetes Res Care 2021;9(1):e002252.
  23. Pakhchanian H, Raiker R, Mukherjee A, et al. Outcomes of COVID‑19 in CKD Patients: A Multicenter Electronic Medical Record Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 2021;16:785–786.
  24. Lippi G, Wong J, Henry BM. Hypertension in patients with coronavirus disease 2019 (COVID‑19): A pooled analysis. Pol Arch Intern Med 2020;130:304–309.
  25. Bhatia KS, Sritharan H, Ciofani J, et al. Association of hypertension with mortality in patients hospitalised with COVID‑19. Open Heart 2021;8(2):e001853.
  26. Shah H, Shahjalal M, Dhurandhar N, et al. The triumvirate: why hypertension, obesity, and diabetes are risk factors for adverse effects in patients with COVID‑19. Acta Diabetol 2021;58:831–843.
  27. Zimmermann T, Walter JE, Lopez‑Ayala P, et al. Influence of renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors on plasma levels of angiotensin‑converting enzyme 2. ESC Heart Fail 2021;8:1717–1721.
  28. Menon R, Otto EA, Sealfon R, et al. SARS‑CoV‑2 receptor networks in diabetic and COVID‑19‑associated kidney disease. Kidney Int 2020;98:1502–1518.
  29. Edmonston DL, South AM, Sparks MA, et al. Coronavirus Disease 2019 and Hypertension: The Role of Angiotensin‑Converting Enzyme 2 and the Renin‑Angiotensin System. Adv Chronic Kidney Dis 2020;27:404–411.
  30. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin‑Angiotensin‑Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid‑19. N Engl J Med 2020;382:2441–2448.
  31. Son M, Seo J, Yang S. Association Between Renin‑Angiotensin‑Aldosterone System Inhibitors and COVID‑19 Infection in South Korea. Hypertension 2020;76:742–749.
  32. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients with Hypertension Hospitalized With COVID‑19. Circ Res 2020;126:1671–1681.
  33. Morales DR, Conover MM, You SC, et al. Renin‑angiotensin system blockers and susceptibility to COVID‑19: an international, open science, cohort analysis. Lancet Digit Health 2021;3:e98–e114.
  34. Chan CK, Huang YS, Liao HW, et al. Renin‑Angiotensin‑Aldosterone System Inhibitors and Risks of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Hypertension 2020;76:1563–1571.
  35. Lopes RD, Macedo AVS, de Barros E Silva PGM. Effect of Discontinuing vs Continuing Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on Days Alive and Out of the Hospital in Patients Admitted With COVID‑19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325:254–264.
  36. Cohen JB, Hanff TC, William P, et al. Continuation versus discontinuation of renin‑angiotensin system inhibitors in patients admitted to hospital with COVID‑19: a prospective, randomised, open‑label trial. Lancet Respir Med 2021;9:275–284.
  37. Bauer A, Schreinlechner M, Sappler N, et al. Discontinuation versus continuation of renin‑angiotensin‑system inhibitors in COVID‑19 (ACEI‑COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open‑label trial. Lancet Respir Med 2021;9:863–872.
  38. 38. Xie Q, Tang S, Li Y. The divergent protective effects of angiotensin‑converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on clinical outcomes of coronavirus disease 2019 (COVID‑19): a systematic review and meta‑analysis. Ann Palliat Med 2022;11:1253–1263.
  39. Lee MMY, Docherty KF, Sattar N, et al. Renin‑angiotensin system blockers, risk of SARS‑CoV‑2 infection and outcomes from CoViD‑19: systematic review and meta‑analysis. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;8:165–178.
  40. Ahmad I, Pawara R, Surana S, et al. The repurposed ACE2 inhibitors: SARS‑CoV2 entry blockers of Covid‑19. Top Curr Chem (Cham) 2021;379:40.
  41. Durdagi S, Aksoydan B, Dogan B, et al. Screening of clinically approved and investigation drugs as potential inhibitors of SARS‑CoV‑2 main protease and spike receptor‑binding domain bound with ACE2 COVID19 target proteins: a virtual drug repurposing study. Chem­Rxiv 2020.
  42. Wu C, Liu Y, Yang Y, et al. Analysis of therapeutic targets for SARS‑CoV‑2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B 2020;10:766–788.
  43. Patel A, Rajendran M, Pakala SB, et al. Virtual screening of curcumin and its analogs against the spike surface glycoprotein of SARS‑CoV‑2 and SARS‑CoV. J Biomol Struct Dyn 2021 Jan 5:1–9.
  44. 4 Xiang Y, Wang M, Chen H, et al. Potential therapeutic approaches for the early entry of SARS‑CoV‑2 by interrupting the interaction between the spike protein on SARS‑CoV‑2 and angiotensin‑converting enzyme 2 (ACE2). Biochem Pharmacol 2021;192:114724.
  45. Dean AQ, Bozza W, Twomey JD. The fight against COVID‑19: Striking a balance in the renin‑angiotensin system. Drug Discov Today 2021;26:2214–2220.
  46. Monteil V, Kwon H, Prado A, et al. Inhibition of SARS‑CoV‑2 infec­tions in engineered human tissues using clinical‑grade soluble human ACE2. Cell 2020;181:905–913.