Kyselina močová ve vztahu ke kardiorenální problematice u diabetiků: snížení koncentrace kyseliny močové jako přínos léčby empagliflozinem

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Verma S, Ji Q, Bhatt DL, et al. Association between uric acid levels and cardio‑renal outcomes and death in patients with type 2 diabetes: A subanalysis of EMPA‑REG OUTCOME. Diabetes Obes Metab 2020 Feb 6. doi: 10.1111/dom.13991. Online ahead of print

V uvedené publikaci je ve studii EMPA‑REG OUTCOME hodnocen vliv koncentrace kyseliny močové na kardiorenální riziko u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. Autoři vycházeli z toho, že kyselina močová je významným antioxidantem (polovina celkové antioxidační kapacity), ale v aterosklerotických placích se může změnit na oxidant a potencovat kardiovaskulární onemocnění. Řada epidemiologických studií uvádí vztah kyseliny močové a kardiovaskulárního rizika a také onemocnění ledvin, nicméně není známo, zda má prognostický význam i u nemocných s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Autoři se zároveň chtěli zaměřit na vliv antihyperglykemické terapie – inhibitor sodíko‑glukózového kotrasportéru 2, který mj. snižuje koncentraci kyseliny močové.

Studie EMPA‑REG OUTCOME zahrnovala 7 020 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulárním onemocněním a odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Nemocní byli léčeni empagliflozinem 10 mg/den nebo 25 mg/den nebo placebem. Ostatní antidiabetická medikace byla upravována až po 12 týdnech studie. Nemocní byli rozděleni dle koncentrací kyseliny močové na tercily (< 309,30 µmol/l, 309,30 až < 387,21 µmol/l a ≥ 387,21 µmol/l) a byl hodnocen vztah kyseliny močové k celkové a kardiovaskulární mortalitě, srdečnímu selhání a kardiovaskulárním příhodám a vznik či zhoršení nefropatie. Kyselina močová byla testována ve víceparametrickém Coxově regresním modelu jako spojitá i jako kategorická proměnná. Dále byla analyzována souvislost mezi kyselinou močovou a zmiňovanými příhodami samostatně ve skupině léčené placebem a empagliflozinem.

Koncentrace kyseliny močové u nemocných ve studii byla 344,98 µmol/l (286,10–409,82 µmol/l) (medián a mezikvartilové rozpětí) a empagliflozin její koncentrace v průběhu léčby snižoval. Základní charakteristiky nemocných byly ve všech třech skupinách dle koncentrací kyseliny močové podobné, pouze v nejvyšším tercilu bylo více mužů, nižší glomerulární filtrace, častější anamnéza srdečního selhání, častější užívání diuretik a léků pro léčbu dny. Vstupní koncentrace kyseliny močové byla spojena se zvýšeným rizikem sledovaných kardiorenálních příhod v obou skupinách nemocných, a to v obou typech analýzy – kyselina močová jako spojitá proměnná i při srovnání nejvyššího tercilu s nejnižším. Kardiorenální riziko bylo snižováno empagliflozinem nezávisle na vstupních koncentracích kyseliny močové.

Komentář

Kyselina močová (2,6,8‑trioxypurin) je konečným produktem metabolismu purinových bází (adenin a guanin), které jsou součástí nukleových kyselin. U ptáků je navíc hlavním degradačním produktem proteinů (pozn.: u člověka je to močovina – urea). Metabolismus kyseliny močové probíhá primárně v játrech a též v enterocytech. Poslední reakcí při vzniku kyseliny močové je přeměna xantinu na kyselinu močovou xantinoxidoreduktázou. Ta za fyziologických okolností existuje v dehydrogenázové formě, která ovšem oxidací snadno přechází na oxidázovou. Xantinoxidáza je přítomna především v poškozených buňkách a je zdrojem superoxidového radikálu, tedy oxidačního stresu s jeho následky. Již při tvorbě kyseliny močové tedy můžeme vidět souvislost s oxidačním stresem. V ledvinách je kyselina močová filtrována v glomerulech, následně z většiny resorbována, dále je též sekretována v tubulech a opět resorbována. Z profiltrovaného množství je do moči vyloučeno jen asi 10 %. Je špatně rozpustná ve vodě, proto může být snadno součástí močového sedimentu a konkrementů. Kyselina močová se vyskytuje především ve formě solí, které jsou lépe rozpustné ve vodě, nicméně i ty jsou v závislosti na pH součástí konkrementů.1,2 U jiných savců je kyselina močová dále přeměněna urikázou na alantoin, který je dobře rozpustný ve vodě. Alantoin se může v malém množství vyskytovat i u člověka. Vzniká vlivem volných radikálů a je ukazatelem poškození oxidačním stresem.3 Kyselina močová je za fyziologických podmínek významným antioxidantem, který chrání před radikálovým poškozením. Inhibuje především tvorbu hydroxylového radikálu ve Fentonově reakci tím, že váže ionty železa a mědi, které tuto reakci urychlují. Nicméně každý antioxidant se za určitých podmínek může stát oxidantem a podílet se na tkáňovém poškození vlivem oxidačního stresu, což platí i v případě kyseliny močové (urátový radikál).

Fyziologická koncentrace kyseliny močové v séru/plazmě je vyšší u mužů – 220–420 µmol/l – než u žen – 140–340 µmol/l, odpady do moči jsou 1,5–4,5 mmol/24 h.4 I v komentované studii bylo patrné vyšší zastoupení mužů v nejvyšším tercilu kyseliny močové. Příčinou hyperurikemie je zvýšená produkce nebo (či současně) snížené vylučování kyseliny močové. Zvýšená produkce kyseliny močové je dána jednak zvýšeným příjmem purinů v dietě, různými metabolickými defekty a též zvýšenou degradací nukleových kyselin při zániku velkého množství buněk, např. po cytostatické léčbě u hematologických malignit. Z hlediska sníženého vylučování je třeba na prvním místě zmínit sníženou glomerulární filtraci a též různé metabolity a léčiva, např. thiazidy či alkohol (opět ve studii v nejvyšším tercilu byla nižší glomerulární filtrace a častější užívání diuretik). Opačně působí látky používané k léčbě hyperurikemie, tedy inhibitory xantinoxidázy a urikosurika.3 Vylučování kyseliny močové zvyšují též v článku testované glifloziny.

V souvislosti se zvýšenou koncentrací kyseliny močové se nejvíce hovoří o ukládání jejích krystalků v kloubech (dně), případně v ledvinách. Nicméně je známa také její spojitost s metabolickým syndromem, kardiovaskulárním rizikem a diabetickými komplikacemi studovaná v komentovaném článku. Za zmínku stojí i vyšší koncentrace kyseliny močové ve sklivci u diabetiků a jejich souvislost se stupněm diabetické retinopatie. Kromě vyšší koncentrace kyseliny močové ve sklivci je patrný také vyšší poměr koncentrací kyseliny močové ve sklivci a séru a její korelace s vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF), který je významným faktorem v patogenezi očního poškození u diabetiků.5,6

Literatura

  1. Matouš B, et al. Základy lékařské chemie a biochemie. Praha: Galén, 2010:540.
  2. Murray RK, Bender DA, Botham KM, et al. Harperova ilustrovaná biochemie. Praha: Galén, 2012:730.
  3. Racek J, et al. Klinická biochemie. Druhé, přepracované vydání. Praha: Galén, 2006:329.
  4. Zima T. Laboratorní diagnostika. Třetí, doplněné a přepracované vydání. Praha: Galén, 2013:1146.
  5. Křížová L, Kalousová M, Kuběna A, et al. Increased uric acid and glucose concentrations in vitreous and serum of patients with diabetic macular oedema. Ophthalmic Res 2011;46:73–79.
  6. Křížová L, Kalousová M, Kuběna A, et al. Correlation of vitreous vascular endothelial growth factor and uric acid concentration using optical coherence tomography in diabetic macular oedema. J Ophthalmol 2015;2015;478509.