Metformin u autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin – experimentální hypotéza, nebo klinický fakt?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Pisani A, Riccio E, Bruzzese D, Sabbatini M. Metformin in autosomal dominant polycystic kidney disease: experimental hypothesis or clinical fact?

BMC Nephrol 2018;19:282.

Autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) představuje nejčastější dědičné onemocnění ledvin. Je čtvrtou nejčastější příčinou chronického selhání ledvin. V posledních letech proběhla řada klinických studií s tolvaptanem, somatostatinem a s různými imunosupresivnímí léky. K léčbě ADPKD byl zatím schválen pouze tolvaptan, jehož podávání po dobu jednoho roku  stojí několik stovek tisíc korun. Léčba nesrovnatelně levnějším metforminem by byla jistě pro pacienty s ADPKD dostupnější.

Jedná se o malé retrospektivní tříleté srovnání pacientů trpících ADPKD a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) léčených metforminem. Z celkem 300 pacientů s ADPKD byly vybrány dvě skupiny. První skupina byla tvořena sedmi pacienty trpícími ADPKD ve věku 18–65 let s progresivní polycystózou, s ledvinami nad 16,5 cm v podélném rozměru na ultrazvuku, se selháním ledvin v rodinné anamnéze před 65. rokem života, ve stadiu 3 chronického onemocnění ledvin (CKD 3). Tito pacienti byli z důvodu DM 2. typu léčeni po celou dobu 500–1 000 mg metforminu (500 mg 2× denně). V druhé kontrolní skupině bylo sedm pacientů s ADPKD odpovídajícího věku a funkce (ve stadiu CKD 2 a CKD 3a). Data jako ionty, urea, kreatinin, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) hodnocená podle vzorce CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), proteinurie, glykovaný hemoglobin (HbA1c) byla sbírána v ročních intervalech.

V prvním roce podávání došlo k poklesu hodnoty eGFR ve skupině s metforminem o 2,5 %, zatímco v kontrolní skupině o 16 %. Poté zůstala další dva roky v první skupině eGFR relativně stabilní (pokles –0,9; 95% interval spolehlivosti [CI] –2,7 až 0,9 ml/min/1,73 m2 za rok) oproti druhé skupině (–5,0; 95% CI –6,8 až –3,2 ml/min/1,73 m2 za rok, p = 0,002). Krevní tlak byl v obou skupinách dobře kompenzovaný při léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a/nebo při léčbě sartany. Hodnota HbA1c dosahovala v průměru 6,2 ± 0,2 %, u pacientů s DM byl normální nález na očním pozadí, u čtyř pacientů nebyla přítomna ani mikroalbuminurie, jeden pacient trpěl nefrotickou proteinurií.

Pokles eGFR byl ve skupině diabetiků léčených metforminem významně pomalejší, celé tři roky byla eGFR stabilní. Přestože se jednalo o rizikovější pacienty, byl pokles eGFR během tří let významně pomalejší. Podávání metforminu bylo ještě ve stadiu CKD 3 bezpečné. U jednoho pacienta byla dvakrát přítomna symptomatická hypoglykemie.

Komentář

Tato malá retrospektivní studie má jistě řadu limitů, na druhé straně je to první studie s metforminem u pacientů s ADPKD se střední renální insuficiencí (CKD 3). Byl hodnocen malý počet pacientů, progrese byla stanovena na podkladě věku renálního selhání v rodině do 60 let a s podélným rozměrem ledviny 16,5 cm u pacientů starších 45 let. Nebyl měřen objem polycystických ledvin magnetickou rezonancí (MR), nebyly známy mutace v genech PKD1/PKD2.

Metformin vedl k významnému zpomalení poklesu eGFR u pacientů s ADPKD, i když se jednalo o velmi nízký počet (sedm nemocných). Přestože šlo o pacienty trpící ADPKD a současně DM 2. typu a obezitou (BMI byl o 22 % vyšší než v kontrolní ADPKD skupině), klesala hodnota eGFR významně pomaleji než u pacientů s ADPKD bez DM. Velmi důležité je i zjištění, že se u pacientů trpících ADPKD ve stadiu CKD 3 léčených metforminem nevyskytly žádné významné nežádoucí účinky. Roční pokles eGFR byl výrazně pomalejší než ve studii TEMPO s tolvaptanem (–1,3 ml/min/1,73 m2 versus –2,6 ml/min/1,73 m2).

Metformin aktivuje fosforylací AMP‑aktivovanou proteinkinázu (AMPK), která pak inhibuje transmembránový chloridový kanál (CFTR). Inhibice tohoto kanálu suprimuje sekreci tekutiny a elektrolytů do cyst.1,2 AMPK navíc fosforyluje tuberin, a tím inhibuje aktivační cestu mTOR (mammalian target of rapamycin) v buňce. Abnormální aktivace cesty mTOR vede k proliferaci buněk v cystách a ke zvýšené apoptóze normálních tubulárních buněk. Předpokládá se tedy, že by metformin inhibicí CFTR a cesty mTOR mohl na dvou úrovních příznivě ovlivnit cystogenezi a zpomalit nárůst objemu cyst. Zvětšující se cysty utlačují funkční glomeruly, vedou k sekundární glomeruloskleróze, tubulointersticiální fibróze a k poklesu renálních funkcí.

S metforminem u ADPKD proběhly pokusy na myších modelech a buněčných kulturách. Na buněčných modelech bylo zjištěno, že metformin inhibuje aktivaci mTOR především u buněk s mutovanými polycystinem‑1 a jen minimálně s mutovaným polycystinem‑2. Metformin dále potencuje účinek rapamycinu na inhibici mTOR.3 Rapamycin byl také u pacientů s ADPKD opakovaně zkoušen. Léčba nižšími dávkami potencovaná metforminem by mohla mít méně nežádoucích účinků. Asijská studie však prokázala i pozitivní působení metforminu na rozvoj cyst během vývoje u animálních modelů s mutovaným polycystinem‑2.

Ve Spojených státech amerických byla nyní zahájena fáze II studie s metforminem u pacientů s ADPKD bez diabetes mellitus trpících CKD 1–3. Pacienti budou dle renální funkce léčeni 500–1 000 mg metforminu. Bude sledována především bezpečnost metforminu, výskyt hypoglykemie, laktátové acidózy a gastrointestinální intolerance. Dále bude kontrolován objem ledvin a jater na MR, kvalita života a nálezy v moči.4

Toto limitované retrospektivní pozorování vypadá z hlediska použití a účinnosti metforminu u pacientů s ADPKD velmi slibně. Léčba metforminem by byla nesrovnatelně levnější než léčba tolvaptanen. Je však nutné počkat na výsledky větších randomizovaných studií.

Literatura

  1. Hallows KR, Raghuram V, Kemp BE, et al. Inhibition of cystic fibrosis transmembrane conductance regulatory by novel interaction with the metabolic sensor AMP activated protein kinase. J Clin Invest 2000;105:1711–1721.
  2. Yang B, Sonawane ND, Zhao D, et al. Small‑molecule CFTR inhibitors slow cyst growth in polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:1300–1310.
  3. Mekahli D, Decuypere JP, Sammels E, et al. Polycystin‑1 but not polycystin‑2 deficiency causes upregulation of the mTOR pathway and can be synergistically targeted with rapamycin and metformin. Pflugers Arch 2014;466:1591–1604.
  4. Seliger SL, Abebe KZ, Hallows KR, et al. A randomized clinical trial of metformin to treat autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Nephrol 2018;47:352–360.