Léčba Fabryho choroby – agalsidáza alfa versus agalsidáza beta, mezinárodní studie
Arends M, Biegstraaten M, Wanner C, et al.
Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocnění patřící mezi lysozomální choroby ze střádání. Je způsobeno mutací genu pro enzym α‑galaktosidázu A, který se účastní odbourávání glykosfingolipidů. Gen je lokalizován na chromozomu X (gen GLA), jedná se tedy o gonozomálně recesivní dědičnost. Mutace způsobuje absolutní nebo relativní nedostatek enzymu a jeho důsledkem je hromadění globotriaosylceramidu (Gb3) v lysozomech buněk různých tkání a jejich poškození. Prevalence choroby se odhaduje na jeden případ na 40 000 nově narozených chlapců a na 20 000 nově narozených dívek.
Jedná se o multicentrickou retrospektivní studii, kde byli pacienti léčeni agalsidázou alfa 0,2 mg/kg/dva týdny nebo agalsidázou beta 1 mg/kg/dva týdny. Do studie byli zahrnuti pacienti ze tří evropských center z Nizozemska, z Velké Británie a z Německa. Celkem bylo analyzováno 387 pacientů (192 žen). Průměrný věk zahájení estrogenové substituční terapie (enzyme replacement therapy, ERT) byl 46 ± 15 let. Celkem 248 pacientů bylo léčeno agalsidázou alfa, 139 pacientů agalsidázou beta. Podávaná ERT nebyla náhodná, závisela na používané ERT v centru a na rozhodnutí pacienta. Pacienti byli rozděleni na nemocné s klasickou a s neklasickou formou Fabryho choroby podle aktivity α‑galaktosidázy A a dle symptomů. Průměrná doba podávání ERT byla 4,9 roku (0,8–14,4).
Sledované parametry byly zjišťovány až do klinicky významné události, jakou je renální selhání CKD 5, zahájení dialýzy nebo transplantace, z kardiologie implantace defibrilátoru nebo pacemakeru, cévní mozková příhoda, úmrtí pacienta. Z renálních parametrů byla monitorována odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) dle Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD‑EPI), mikroalbuminurie (MAU)/proteinurie, z kardiologie byla vypočítávána masa levé komory. Byly měřeny plazmatické koncentrace globotriaosylsfingosinu (lysoGb3, biomarker) a protilátky proti ERT.
U 27 % pacientů se vyskytla významná událost v obou skupinách ERT, deset pacientů zemřelo. V poklesu hodnoty eGFR nebyl rozdíl podle podávané ERT. Nevýznamné zmenšení levé komory bylo zjištěno u pacientů léčených agalsidázou beta. V dalších letech byla masa levé komory stabilní.
Koncentrace lysoGb3 po zahájení ERT rychle poklesla a pak zůstala stabilní. Pokles koncentrace lysoGb3 byl významnější u mužů s klasickou Fabryho chorobou léčených agalsidázou beta než agalsidázou alfa. Pokles hodnoty lysoGb3 byl výraznější, ale bez statistické významnosti při léčbě agalsidázou beta i u mužů s neklasickou formou a u žen. Perzistující protilátky proti agalsidáze alfa byly zjištěny u 28 % pacientů a proti agalsidáze beta u 52 % pacientů. Protilátky proti agalsidáze beta však jen minimálně ovlivnily koncentrace lysoGb3, pozitivita protilátek proti agalsidáze alfa byla spojena s určitým vzestupem koncentrace lysoGb3.
Tato studie dospěla k závěru, že není rozdíl ve významných klinických událostech při léčbě agalsidázou alfa nebo beta. Léčba agalsidázou beta vede k významnější biochemické odpovědi a k redukci objemu levé srdeční komory zvláště u pacientů s klasickou nejtěžší formou Fabryho choroby i v přítomnosti zvýšených hodnot protilátek proti ERT.
Komentář
- Doc. MUDr. Jana Reiterová, Ph.D., Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0,2 mg/kg. PLOS One 2007;2:e598.
- Sirrs SM, Bichet DG, Casey R, et al. Outcomes of patients treated through Canadian Fabry disease initiative. Mol Genet Metab 2014;111:499–506.
- Arends M, Biegstraaten M, Hughes DA, et al. Retrospective study of long term outcomes of enzyme replacement therapy in Fabry disease: Analysis of prognostic factors. PLOS One 2017;12:e0182379.
- Lenders M, Canaan Kühl S, Krämer J, et al. Patients with Fabry disease after Enzyme Replacement Therapy Dose Reduction and Switch 2 year follow up. J Am Soc Nephrol 2016;27:952–962.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: Fabryho nemoc; klinické studie
Enzymová substituční terapie prokázala účinnost v tkáňových kulturách i v klinických studiích. Lék dokáže vyčistit tkáně od Gb3 a zpomalit progresi onemocnění. Léčba dokáže zpomalit nebo zastavit zhoršování renálních funkcí, zpomalit progresi hypertrofie myokardu, zabránit kardiovaskulárním komplikacím a zlepšit kvalitu života. První dostupnou ERT na trhu se stala agalsidáza alfa (Replagal, Shire). Následně byly v Evropě a Kanadě registrovány dva přípravky – kromě agalsidázy alfa i agalsidáza beta (Fabrazyme, Sanofi Genzyme). Ve Spojených státech amerických získal licenci pouze Replagal. Přestože struktura obou přípravků je velmi podobná, je doporučována pětkrát vyšší dávka agalsidázy beta (1 mg/kg/dva týdny) než agalsidázy alfa (0,2 mg/kg/dva týdny). Zatím porovnávaly účinnost obou látek pouze dvě malé randomizované studie a nebyly zjištěny významné klinické rozdíly v působení obou přípravků.1,2
Klinické studie prokazují vedle regrese orgánového postižení a zlepšení kvality života také pozitivní vliv na prognózu nemocných (pokles výskytu závažných kardiovaskulárních a renálních příhod). Při šestiměsíčním podávání placeba pacientům s Fabryho chorobou činil pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) 7 ml/min/1,73 m2. Při léčbě agalsidázou alfa po dobu 1–4,5 roku byl pokles poloviční – představoval 2,9 ml/min/1,73 m2. Nejdelší studie s agalsidázou beta trvala deset let a prokázala významné zpomalení poklesu eGFR hlavně u pacientů mladších 25 let s lehkým renálním postižením (proteinurie < 0,5 g/24 h, méně než 50 % sklerotických glomerulů), u kterých dosáhl při léčbě ERT pokles eGFR za rok 1,89 ml/min/1,73 m2. V nedávné retrospektivní studii byl zdůrazněn především vliv fenotypu na pokles eGFR. Pokles eGFR u mužů s klasickou formou CDK 1 a 2 představuje bez terapie 2,1 až 2,9 ml/min/1,73 m2 a pro CKD 3 a nižší snížení eGFR 3,3 až 5,6 ml/min/1,73 m2.3
Mezi prediktory progrese choroby patří pohlaví, věk a fenotyp. Mezi prediktory odpovědi na ERT patří především renální funkce, proteinurie a do určité míry i stupeň kardiální fibrózy a hypertenze. Z renálního hlediska je proto nejvýhodnější zahájit léčbu při eGFR převyšující 60 ml/min/1,73 m2 a při mikroalbuminurii. Plazmatické koncentrace lysoGb3 jsou pravděpodobně odrazem akumulovaných glykosfingolipidů a korelují s fenotypem a závažností klinického průběhu.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří infuzní reakce, které vznikají zpravidla na podkladě alergie asi v 5 %. Nejčastěji se jedná o třesavky, zimnice, febrilie, bolesti hlavy či bolesti kloubů a nevolnost. Tyto reakce zpravidla odezní po zpomalení nebo přerušení infuze nebo po podání antipyretik, antihistaminik či kortikoidů. Nejzávažnější reakcí je anafylaxe. Vyskytuje se ojediněle, ale s jejím rizikem je nutno vždy počítat. Tyto reakce jsou spojeny s IgE protilátkami, zatímco většina neutralizujících protilátek jsou IgG protilátky. U pacientů léčených agalsidázou alfa je výskyt protilátek spojen s nevýznamným vzestupem koncentrace lysoGb3, u léčených agalsidázou beta výskyt protilátek nevede k vzestupu koncentrace lysoGb3. Většina studií dříve neprokázala rozdíl v klinickém průběhu při výskytu protilátek proti ERT.
Tato retrospektivní studie má i řadu nedostatků, randomizace pacientů nebyla náhodná, přechod pacientů na léčbu agalsidázou alfa byl ovlivněn přechodnou nedostupností agalsidázy beta. Hodnota lysoGb3 nebyla měřena u všech pacientů. V jedné studii již ale také byl popsán prudší pokles eGFR u pacientů převedených na terapii agalsidázou alfa.4
Tato studie tedy ukazuje na větší redukci hodnoty lysoGb3 u pacientů s klasickou formou Fabryho choroby léčených agalsidázou beta ve srovnání s agalsidázou alfa. Při léčbě oběma přípravky nebyl významný rozdíl v klinických událostech, což se ovšem může projevit až po delší době.