Význam sklerostinu u nemocných s terminálním selháním ledvin léčených dialýzou

Minerálová kostní choroba u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease‑mineral bone disease, CKD‑MBD) úzce souvisí s kardiovaskulárním postižením a také se zvýšenou morbiditou a mortalitou u nemocných s pokročilým chronickým onemocněním ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin (end‑stage renal disease, ESRD). Řada studií prokázala vztah mezi koncentracemi cirkulujících kostních biomarkerů a prognózou nemocných, např. vysoké koncentrace kostní alkalické fosfatázy, vysoké koncentrace fosfátů a kalcia, zvýšené hodnoty fibroblastového faktoru 23 (FGF‑23) nebo velmi nízké či velmi vysoké koncentrace parathormonu (PTH) jsou spojeny se zvýšenou mortalitou. I když se jedná o markery kostní choroby, mají význam také u cévních kalcifikací, které představují jednu z komplikací při selhání ledvin. Jedním z nových faktorů v této problematice je sklerostin, který potlačuje aktivitu osteoblastů a snižuje kostní obrat. Je antagonistou Wnt/β‑katenin signalizační cesty. Myši s chybějícím genem pro sklerostin (sklerostin knockout mice) mají velmi silné kosti bez dalších hrubých fenotypových abnormalit. Wnt signalizace má význam také v cévní patologii: bylo prokázáno, že cirkulující sklerostin koreloval s valvulárními kalcifikacemi a v ektopických kalcifikacích byla prokázána lokální exprese sklerostinu v kardiovaskulárním systému. Autoři ve své práci hodnotí vliv různých koncentrací sklerostinu na mortalitu dialyzovaných nemocných ve studii NECOSAD (The Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis).

NECOSAD je prospektivní observační studie u nemocných s ESRD v Nizozemsku. Do této studie byli zahrnuti pacienti nově vstupující do dialyzačního programu (hemodialýza – HD i peritoneální dialýza – PD) v 38 dialyzačních centrech od roku 1997. Nemocní byli sledováni do úmrtí, do transplantace ledviny či do okamžiku přesunu do jiného dialyzačního centra neúčastnícího se studie, nebo byli sledováni do ukončení studie k datu 1. ledna 2009. Pro předloženou studii autoři použili vzorky a klinická a laboratorní data z doby tří měsíců po zahájení dialyzační léčby. Běžné biochemické ukazatele byly stanoveny standardními metodami v jednotlivých dialyzačních centrech. Koncentrace sklerostinu byla měřena centrálně v Univerzitní nemocnici Aachen v Německu s využitím kitu HS EIA od TECOmedical Group. Mortalita nemocných byla definována jako kardiovaskulární nebo nekardiovaskulární. V rámci statistické analýzy byla provedena standardní analýza přežití – Kaplanova–Meierova analýza a analýza s využitím Coxova regresního modelu – s určením poměru rizik (hazard ratio, HR) a 95% intervalu spolehlivosti (confidence interval, CI), a to pro krátké období 18 měsíců a pro dlouhé období čtyř let. Skupina nemocných s nejnižšími hodnotami sklerostinu byla brána jako referenční. Rovněž byla provedena adjustace na potenciální matoucí faktory. Za statisticky významné byly považovány výsledky s hodnotou p < 0,05.

Z celkového počtu 2 021 nemocných, kteří se účastnili studie NECOSAD, byla hodnota sklerostinu změřena u 673 nemocných (= studovaná populace), u kterých byl k dispozici dostatek materiálu pro analýzu. Z celkového počtu analyzovaných nemocných jich bylo 59 (8,8 %) léčeno peritoneální dialýzou. Průměrný věk sledovaných nemocných byl 63 ± 14 let, 57 % z celkového počtu nemocných tvořili muži. Průměrná koncentrace sklerostinu v séru byla 1,24 ± 0,57 ng/ml, což představuje zhruba dvojnásobné hodnoty proti zdravým jedincům popsaným v předchozí studii autorů (Koos, et al., 2013). Nemocní s nízkou hodnotou sklerostinu byli mladší, měli nižší krevní tlak a byly mezi nimi více zastoupeny ženy. Nízká hodnota sklerostinu byla asociována s nízkými hodnotami hemoglobinu, albuminu a cholesterolu, ale naopak s vyššími hodnotami PTH, alkalické fosfatázy a s vyšší reziduální funkcí ledvin. Koncentrace sklerostinu byla významně vyšší u mužů, ale nebyl zjištěn rozdíl mezi pacienty léčenými HD a PD a mezi dialyzovanými diabetiky a nediabetiky. Hodnota sklerostinu pozitivně korelovala s věkem, s celkovou sérovou koncentrací kalcia a slabě s fosfáty a inverzně s reziduální glomerulární filtrací a s hodnotou imunoreaktivního PTH. Nemocní s nízkým PTH a současně s nízkou hodnotou alkalické fosfatázy měli významně vyšší koncentrace sklerostinu ve srovnání se skupinou s vysokým PTH a s vysokými hodnotami alkalické fosfatázy. Nemocní s hodnotou sklerostinu v nejvyšším tercilu dosahovali významně lepšího přežití v krátkodobém (18 měsíců) i v dlouhodobém (4 roky) časovém horizontu: HR (95% CI) pro celkovou mortalitu po adjustaci na věk a pohlaví 0,42 (0,25–0,71) a 0,62 (0,43–0,89). Rovněž kardiovaskulární mortalita byla signifikantně nižší u nemocných s vysokými koncentracemi sklerostinu: HR (95% CI) 0,30 (0,14–0,61) při 18měsíčním sledování a 0,60 (0,37–0,97) při čtyřletém sledování, obojí po adjustaci na věk a pohlaví. Pacienti s koncentracemi sklerostinu pohybujícími se v prostředním tercilu měli rovněž lepší kardiovaskulární prognózu než nemocní s nejnižšími hodnotami sklerostinu. Při separátní analýze nemocných léčených HD a PD byly pozorovány podobné vztahy mezi koncentracemi sklerostinu a kardiovaskulární mortalitou, ale statisticky významné výsledky byly získány pouze při současném hodnocení obou skupin HD i PD dohromady. Vztah sklerostinu k nekardiovaskulární mortalitě nebyl statisticky významný, ale byl pozorován trend k nižší mortalitě nemocných s nejvyššími koncentracemi sklerostinu.

Studie zjistila souvislost vysokých koncentrací sklerostinu s nižším rizikem celkové a kardiovaskulární mortality u pacientů nově vstupujících do dialyzačního programu, především v krátkodobém časovém horizontu.