Volný PAPP‑A je prediktorem mortality hemodialyzovaných nemocných, ale nesouvisí s „omráčením“ myokardu indukovaným hemodialýzou

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Jefferies HJ, Tertti R, Wittfooth S, et al. Elevated serum free pregnancy‑associated plasma protein‑A independently predicts mortality in haemodialysis patients but is not associated with recurrent haemodialysis‑induced ischaemic myocardial injury. Nephron 2015;129:171–178.

Kardiovaskulární mortalita nemocných léčených hemodialýzou (HD) je oproti běžné populaci zvýšena a ne zcela vysvětlena tradičními rizikovými faktory. Nejčastějšími příčinami úmrtí jsou náhlá smrt a srdeční selhání. Bylo prokázáno, že běžná HD indukuje akutní globální a segmentální ischémii myokardu, označovanou jako „omráčení“ myokardu (myocardial stunning). Predisponujícími faktory jsou cévní kalcifikace, dysfunkce mikrocirkulace, nedostatečná koronární rezerva a neefektivní vazoregulace během HD. Myokardiální „omráčení“ indukované HD se vyskytuje asi u dvou třetin HD nemocných a je provázeno zvýšením markerů nekrózy myokardu a markerů zánětu. Má za následek snižování ejekční frakce a zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod a mortality. Myokardiální ischémie indukovaná HD rovněž souvisí s intradialytickou hemodynamickou nestabilitou a smykovým napětím (shear stress), které může zvyšovat nestabilitu aterosklerotických plátů a následně opět působit ischémii.

S těhotenstvím asociovaný protein A (pregnancy‑associated plasma protein A, PAPP‑A) je novým markerem nestabilních aterosklerotických plátů a indikátorem ischémie myokardu před vývojem nekrotických změn. PAPP‑A (tPAPP‑A, total PAPP‑A) existuje ve dvou formách – volné (fPAPP‑A, free PAPP‑A) a v komplexu 2 : 2 s pro‑formou hlavního eosinofilního bazického proteinu (proMBP, pro‑form of eosinophil major basic protein), který je fyziologickým inhibitorem PAPP‑A (cPAPP‑A, complexed PAPP‑A). tPAPP‑A je prediktorem kardiovaskulárních příhod a mortality HD nemocných. fPAPP‑A je uvolňován při akutním koronárním syndromu, ale také během HD po aplikaci heparinu. cPAPP‑A je při akutním koronárním syndromu přítomen pouze v minimálním množství, ale je hlavní formou v těhotenství. Cílem práce bylo studovat souvislost fPAPP‑A s HD‑indukovaným myokardiálním omráčením a mortalitou.

Jde o observační studii zahrnující 130 HD nemocných ve dvou nemocničních centrech (Derby, Velká Británie – 68 nemocných – a Turku, Finsko – 62 nemocných). Ve skupině nemocných bylo 87 % mužů a 67 % žen, průměrný věk činil 65,3 ± 13,8 roku. Koncentrace tPAPP‑A a cPAPP‑A v séru byla stanovena imunofluorimetricky, metodou vyvinutou na pracovišti autorů, a koncentrace fPAPP‑A byla vypočítána jako rozdíl získaných výsledků (tPAPP‑A – cPAPP‑A). Troponin T (cTnT) byl měřen metodou třetí generace pomocí elektrochemiluminiscence a IL‑6 a hsCRP byly stanoveny metodou ELISA. U 62 nemocných byla prováděna opakovaná echokardiografie pro určení „omráčení“ myokardu indukovaného HD. Byl hodnocen výskyt a rozsah HD‑indukovaných regionálních změn kinetiky stěny v čase 0 a 12 měsíců, a to před HD, za 4 hodiny (maximální stres) a 30 minut po HD ve fázi zotavení. Vyšetření bylo provedeno jedním zkušeným echokardiografistou vždy během prostřední dialýzy v týdnu po krátkém mezidialyzačním období. Byly hodnoceny dva apikální pohledy (dvou‑ a čtyřkomorový), každý pohled byl rozdělen na pět segmentů a výsledky z obou pohledů zprůměrovány, takže najednou bylo hodnoceno 10 okrsků. Okrsky, které vykazovaly funkční změny o více než 20 % během HD proti ostatním a následné zotavení v postdialyzačním období, byly hodnoceny jako „omráčené“. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS a pro hodnocení byly kromě běžných srovnávacích a korelačních testů využity mnohorozměrové lineární regrese, logistická regrese a prediktivní grafy. fPAPP‑A měl neparametrickou distribuci, takže byl normalizován pomocí přirozeného logaritmu.

Koncentrace PAPP‑A v séru se nelišily v závislosti na pohlaví, ani nesouvisely s věkem. Koncentrace cPAPP‑A byla významně vyšší u pacientů s diabetes mellitus. fPAPP‑A nad horním referenčním limitem pro zdravou populaci (97,5 percentil – 1,3 mIU/l) mělo 92 % nemocných a tPAPP‑A nad horním referenčním limitem (4,9 mIU/l) mělo 32 %. Známky myokardiálního „omráčení“ mělo vstupně 61 % nemocných. Po 12 měsících se počet echokardiograficky vyšetřených nemocných snížil z 62 na 46 (8× úmrtí, 6× transplantace, 2× jiný důvod). Známky myokardiálního „omráčení“ byly patrny u 74 % nemocných a zvýšil se také počet regionálních změn. Volný, komplexovaný ani celkový PAPP‑A neměly vztah k ejekční frakci a nebyl rozdíl mezi nemocnými, kteří vykazovali známky „omráčení“ myokardu, a nemocnými bez těchto známek, ani souvislost s parametry změny kinetiky myokardiální stěny v průběhu sledování. Koncentrace fPAPP‑A významně korelovala s hodnotami cTnT i cTnI před HD, cTnT rovněž s tPAPP‑A. Byla zjištěna také korelace PAPP‑A s markery zánětu IL‑6 a hsCRP. fPAPP‑A dále koreloval s koncentracemi triacylglycerolů, ale ne s koncentracemi HDL ani LDL cholesterolu a hemoglobinu. Signifikantními prediktory fPAPP‑A byly doba dialyzační léčby a cTnT (celkový model R = 0,463). V průběhu sledování (407 ± 98 dní) 25 nemocných zemřelo. Koncentrace fPAPP‑A a tPAPP‑A byly významně vyšší u těch nemocných, kteří zemřeli. Významnými prediktory úmrtí byly fPAPP‑A (OR 1,190 [1,034–1,368], p = 0,011), cTnT (OR 1,012 [1,005–1,020], p < 0,001) a věk (OR 1,062 [1,011–1,115], p = 0,009); tPAPP‑A ani cPAPP‑A ale úmrtí nepredikovaly.

Studie popisuje fPAPP‑A jako nový prediktor mortality s lepším prognostickým potenciálem než tPAPP‑A. Jeho sérové koncentrace nesouvisejí s výskytem ischemického „omráčení“ myokardu indukovaného HD, ale korelují s markery myokardiální ischémie cTnT a cTnI, což ukazuje na možnou souvislost nestability aterosklerotických plátů a rozvoje myokardiální ischémie.

Komentář

Práce Jefferiese a spol. se věnuje těhotenskému proteinu PAPP‑A a jeho vztahu k myokardiálnímu postižení. Zaměřuje se především na volnou formu PAPP‑A, fPAPP‑A, u níž podrobnější informace dosud nebyly k dispozici. Tento protein, byť označen jako těhotenský, má značný význam i mimo těhotenství. Původně byl izolován z plazmy těhotných žen již před 40 lety a 20 let je užíván pro screening Downova syndromu v prvním trimestru gravidity. První zmínka o jeho existenci u netěhotných je z roku 2001, kdy byl nalezen v rupturovaných aterosklerotických plátech a byla zjištěna asociace plazmatických koncentrací s akutním koronárním syndromem. O dva roky později jsme popsali jeho zvýšení také u pacientů s terminálním selháním ledvin léčených hemodialýzou a následně také jeho vztah k funkci ledvin.

PAPP‑A je metalloproteináza vázající zinek, která štěpí růstové faktory podobné inzulinu (IGFBP), především 4, ale také 2 a 5, a tak zvyšuje biologickou dostupnost růstového faktoru podobného inzulinu IGF‑1. V těhotenství je hlavním místem jeho syntézy placenta, nicméně je exprimován řadou buněk v reprodukčních i nereprodukčních tkáních včetně ledviny. Je nezbytný pro správný růst a vývoj prenatálně, účastní se folikulogeneze či hojení ran, nicméně jeho trvající zvýšené koncentrace v pozdějším období, i když mnohem nižší než během gravidity, jsou spojeny s patologickými stavy. Nejvíce je pozornost věnována kardiovaskulárnímu postižení. V metaanalýze 14 studií s 12 830 nemocnými s ischemickou chorobou srdeční byl PAPP‑A asociován s celkovou mortalitou (poolované RR 1,74; 95% interval spolehlivosti [IS] 1,45–2,09; p < 0,001), s celkovou mortalitou spojenou s nefatálním infarktem myokardu (RR 1,59; 95% IS 1,37–1,85; p < 0,001) a kardiovaskulárními příhodami (RR 1,50; 95% IS 1,22–1,85; p < 0,001) (Li et al., 2013). Diagnostický význam PAPP‑A není na rozdíl od jeho prognostického významu t. č. akceptován.

Komentovaná práce vyzvedá fPAPP‑A jako nezávislý prediktor mortality, a naopak zatlačuje do pozadí celkové a komplexované PAPP‑A. Hodnota PAPP-A byla stanovena imunofluorimetrickou metodou vyvinutou autory publikace a umožňující detekci celkového PAPP‑A a PAPP‑A v komplexu s proMBP s následným výpočtem koncentrace volného PAPP‑A jako rozdílu obou testů. Dosavadní komerčně dostupné metody toto separátní stanovení neumožňují. Volný PAPP‑A je hlavní formou PAPP‑A u akutního koronárního syndromu, naopak PAPP‑A v komplexu je zde zanedbatelný (opačně oproti těhotenství). Logické by tedy bylo předpokládat, že významným by mohl být i celkový PAPP‑A. Je uvedeno, že oba tyto parametry (cPAPP‑A a tPAPP‑A) vypadly z modelu logistické regrese, i když byly nabídnuty do statistické analýzy. Není ale detailněji rozebráno, zda byly statisticky hodnoceny všechny formy PAPP‑A současně, či zda byla analýza provedena s každou formou PAPP‑A samostatně. Prognostický význam PAPP‑A u pacientů s onemocněním ledvin je znám již déle, první zmínky jsou z doby před více než deseti lety (Kalousová et al., 2004). V pilotní studii byly u 40 HD nemocných zjištěny vstupně vyšší sérové koncentrace u těch, kteří v průběhu 20měsíčního sledování zemřeli. Zjištění, že PAPP‑A je nezávislým prediktorem celkové mortality HD nemocných, bylo prokázáno u švýcarské (Etter et al., 2010), české (Kalousová et al., 2012) a německé populace HD nemocných (Kalousová et al., 2014). Ve všech případech šlo o větší soubory nemocných (170, 261 a 1 098) i delší dobu sledování (17 měsíců, 5 let a 4 roky). PAPP‑A byl ve všech třech pracích stanoven stejnou metodou TRACE (time resolved amplified cryptate emission), používanou rutinně pro prvotrimestrový screening a využívající k detekci anti‑PAPP‑A protilátku. Tímto testem bylo prokázáno také zvýšení hodnot PAPP‑A v průběhu dialýzy po aplikaci heparinu, které je způsobeno zvýšením koncentrace volného PAPP‑A, tzn. evidentně je detekován těhotenský komplexovaný PAPP‑A i volný PAPP‑A. Prognostický význam PAPP‑A je dán zřejmě především jeho volnou frakcí, nicméně význam měření celkového PAPP‑A by na základě tří výše zmíněných publikací neměl být zatracen.

V práci nebyla popsána souvislost mezi myokardiálním postižením indukovaným HD a ani jednou z forem PAPP‑A. Podobně nebyla popsána souvislost PAPP‑A s echokardiografickými parametry v prospektivní studii nemocných s chronickým onemocněním ledvin (Peiskerová et al., 2013). Komentovaná práce i další publikace přitom ukazují korelaci PAPP‑A s kardiomarkery i s markery zánětu. Tato problematika jistě zasluhuje další pozornost zvláště ve světle možné produkce PAPP‑A kardiálními progenitorovými buňkami (D’Elia et al., 2013).

Literatura