Střevní mikrobiální flóra, prostupnost střeva a abnormální imunita u onemocnění ledvin

Chronické onemocnění ledvin (CKD) a následně chronické selhání ledvin (ESRD) jsou spojeny s projevy systémového zánětu a současně získanou imunodeficiencí, které mohou ovlivnit rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, úbytek aktivní tělesné hmotnosti a závažné život ohrožující infekce. Tento stav zůstává přes účinnou dialyzační léčbu vedoucí k celkovému zlepšení metabolických parametrů. Je nepochybné, že velmi významnou imunomodulační a imunoregulační roli hraje střevní mikroflóra a prostupnost střevní stěny pro patogeny.

Pojem mikrobiální flóra znamená popis 10¹³ bakteriálních buněk z 200–500 různých bakteriálních společenství kolonizujících zevní a vnitřní tělesné povrchy lidského těla. Střevní mikroflóra tvoří s hostitelem vzájemně výhodnou koexistenci. Bakterie využívají stabilní vnitřní prostředí střeva a současně se podílejí na metabolickém využití energeticky bohatých živin a vitaminů. Navíc stabilní složení mikrobiální flóry indukuje a udržuje imunitní homeostázu a ochranu proti patogenním kmenům. V rámci mezinárodní studie Human Microbiome Project and Metagenomics of the Human Instestinal Tract byla vypracována sekvenční genová technologie k podrobnějšímu mapování bakteriomu, jeho složení a funkci. Jak známo, střevo patří k tkáním s nejbohatším zastoupením lymfatické tkáně. Prostupnost střevní stěny pro mikrobiální patogeny rozhoduje významně o prognóze nemocných např. v septických stavech.

V této studii byly analyzovány role mikrobiální střevní flóry jak s ohledem na imunitu u nemocných s chronickým onemocněním ledvin, tak na vznik autoimunitních onemocnění a chronického poškození myokardu a jater. Role mikrobiální flóry v procesu tvorby a metabolizace uremických toxinů byla již dříve opakovaně potvrzena. Méně pozornosti je však dosud věnováno roli střevní mikroflóry na vzniku a progresi systémových zánětlivých projevů, katabolismu s degradací proteinů, akcelerované ateroskleróze a deficitu imunity.

Gastroinstestinální trakt je osídlen různými typy bakterií po celé své délce v závislosti na vnitřním prostředí jednotlivých úseků. U zdravých jedinců je složení střevní flóry poměrně stabilní a typické pro jednotlivce. Více než 90 % tvoří kmeny Bakteroides a Firmicutes doplněné např. clostridii, lactobacilem, bifidobakteriem, helicobakterem či enterobakteriemi. Velká většina bakterií je striktně či fakultativně anaerobní. Proto pokles tenze kyslíku ve stěně GIT směrem od žaludku přes tenké a tlusté střevo vede k řádovému nárůstu počtu mikrobů. K nárůstu bakterií přispívá též složení stravy. Vyšší obsah jednoduchých proteinů v dietě, které jsou snažší k metabolizaci, snižuje celkové množství bakterií v daném úseku střeva ve srovnání s rostlinnými polysacharidy či rezistentními škroby. Některé bakteriální kmeny‚ např. Bakteriodes, obsahují ezymy stěpící složené polysacharidy na oligo‑ a monomery. Ty jsou dále degradovány až na vodíkový iont, CO₂ a krátké mastné kyseliny, např. acetát, butyrát, propionát, dále na laktát či etanol, které mohou dále sloužit jako metabolicko‑nutriční substrát pro další bakteriální fermentační reakce. Neporušená střevní stěna zaručuje ochranu před bakteriální translokací. Vedle vrstvy ochranného hlenu se uplatňují defenziny a antibakteriální lektiny střevního epitelu aktivované přímým kontaktem s bakteriemi. Odpověď je vázána i na bakteriom přítomný v daném místě střeva a při jeho změně, stejně jako při poruše integrity stěny pak může být translokace přítomna. Přesný mechanismus této formy imunitní odpovědi střeva není zcela objasněn, je však zřejmé, že se mohou uplatňovat i mediátory zánětu, především IL‑10, či za přítomnosti anaerobního clostridia indukované FoxP3+ regulační T-buňky.

Vliv CKD a ERDS na střevní mikroflóru a propustnost střevní stěny

V experimentálních i klinických studiích u uremických a neuremických jedinců bylo prokázáno, že existují významné rozdíly ve složení střevní mikroflóry. To platí i u kontrolních vyšetření jednotlivých nemocných. Předpokládá se, že významnou roli mohou hrát i metabolická acidóza, retence tzv. uremických toxinů, převodnění s kongescí střevní stěny, časté použití antibiotik a podávání perorálního železa. Také střevní ischémie se změnou saturace kyslíku může vést k dysmikrobii, zvláště u nemocných užívajících blokátory RAAS či při již přítomných cévním kalcifikacích. Látky ovlivňující resorpci fosfátů, např. sevalamer, ovlivňují též střevní produkty bakterií. Velká role může připadat dietě, kdy se změnou mikroflóry se může měnit i imunitní odpověď organismu (prebiotika, probiotika). Např. tzv. euro‑americká dieta s malým zastoupením komplexu rostlinných polysacharidů bezprostředně ovlivní mikrobiom, ale také T‑buňky zprostředkující autoimunitu. Nízkobílkovinná dieta s omezením sýrů bohatých na fosfát mění symbionty ve střevní flóře. Potrava bohatá na sójový protein s vysokým obsahem vlákniny moduluje mikrobiom ve střevě k produkci mastných kyselin s krátkým řetězcem s prozánětlivým účinkem a potenciálem k ovlivnění rozvoje diabetu a aterosklerotických změn.

Propustnost střevní stěny může ovlivnit systémový zánět u nemocných s CKD a ESRD a podílet se na progresi onemocnění

Jak bylo prokázáno v řadě studií, závažné snížení renální funkce nevede pouze k metabolickým odchylkám, ale prozánětlivý stav je spojen se zvýšenou koncentrací CRP, pentraxinu‑3 a dalších prozánětlivcýh cytokinů (TNFα, IL‑6, leptin). Také aktivace monocytů/ makrofágů vyvolaná bakteriálními lipopolysacharidy může být vysvětlením vysoké prozánětlivé aktivity v CKD/ESRD (krajní případ je gram‑negativní sepse z translokace gram-negativní střevní flóry). Překvapivě velmi významné je převodnění u nemocných s ESRD, které působí podobně jako městnavé srdeční selhání: je porušena bariéra umožňující translokaci bakterií, zvyšuje se množství endotoxinu a cytokinů a snižuje se odpověď na diuretickou terapii. Wang a spol. v nové publikaci prokázali v experimentální urémii u potkanů bakteriální translokaci ze střeva do mezenterických lymfatických uzlin, jater a sleziny, což bylo spojeno se zvýšenou koncentrací IL‑6 a CRP. Hodnoty bakteriálních lipopolysacharidů (LPS) byly významně zvýšeny u pacientů v dialyzačním programu podobně jako u nemocných s jaterním selháním, zánětem střeva či při dekompenzovaném srdečním selhání. Dle některých studií může být hodnota LPS významným nezávislým prediktorem mortality těchto nemocných. Indukovaný systémový zánět přispívá k akcelerované ateroskleróze, katabolismu a úbytku tělesné hmotnosti. Bakteriální produkty aktivují receptory řady různých buněk, jako např. vaskulárních endoteliálních buněk, dendritických buněk a makrofágů. Tím by mohl být vysvětlen vztah mezi translokací bakteriálních produktů u nemocných s CKD a aktivací četných imunitních procesů. Např. receptor pro LPS, toll‑like receptor (TLR4), je mediátor aterosklerózy, jehož aktivace může akcelerovat vývoj aterosklerózy u nefrologických pacientů. Analogickým mechanismem TLR‑zprostředkované intrarenální imunitní buňky vedou k progresi CKD. Lze tedy předpokládat, že čím vyšší je koncentrace cirkulujících bakteriálních produktů, tím větší je aktivace maktrofágů a dalších imunitních buněk jak v ledvinné tkáni, tak v cévách, a dochází k další produkci prozánětlivých mediátorů a přechodu dosud latentně probíhajícího onemocnění do aktivní formy zánětlivé reakce s ostatními průvodními projevy. Navíc, bakterie tlustého střeva produkují uremické toxiny, např. α‑fenylacetyl‑l‑glutamin, 5‑hydroxyindol, indoxyl glukuronid, p‑kresol sulfát a indoxylsulfát.

Lze tedy předpokládat, a potvrzují to experimentální studie u potkanů s podáním nepatogenní bakterie Sprosarcina pasteuri, že úprava mikrobiomu může zlepšit a zpomalit i progresi ledvinného onemocnění.