Kontrastem vyvolané akutní poškození ledvin – nový přístup na obzoru?

Markota D, Markota I, Starcevic B, Tomic M, Prskalo Z, Brizic I. Prevention of contrast‑induced nephropathy with Na/K citrate. Eur Heart J 2013;34:2362–2367.

Incidence kontrastní látkou vyvolaného akutního poškození ledvin (CI‑AKI) ve všeobecné populaci s normální funkcí ledvin je nízká (2 %), ale nápadně stoupá s přítomností rizikových faktorů (choroby ledvin, diabetes mellitus, srdeční selhání, šok apod.), u nichž může dosáhnout až 25 %. Je třetí nejčastější příčinou AKI u hospitalizovaných pacientů. Rozvoj CI‑AKI je spojen s delší hospitalizací, vyšším výskytem komplikací, úmrtností a nákladností péče. Opatření, jimž lze přisoudit prokázaný preventivní význam, zahrnují parenterální hydrataci, maximální redukci objemu podané kontrastní látky a používání nízko‑ nebo izoosmolárních látek. Ve všech ostatních případech existuje značná nejednotnost závěrů klinických studií (N‑acetylcystein, bikarbonát, teofylin, fenoldopam, hemofiltrace nebo hemodialýza). Jednou ze stále zkoumaných farmakologických strategií je alkalizace moči. Cílem je snížit tvorbu a toxické působení volných kyslíkových radikálů, které po expozici kontrastem vznikají. K/Na citrát je bezpečný a dobře tolerovaný přípravek používaný k alkalizaci moči u pacientů s nefrolitiázou (konkrementy cystinové, urátové, kalciové, při hypocitráturii). Dosud však nebyl testován v souvislosti s prevencí CI‑AKI. Markota a spol. jsou prvními autory, kteří studovali, zda přidání Na/K citrátu ke standardní hydrataci snižuje výskyt CI‑AKI u pacientů podstupujících koronární angiografii. Do prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studie, provedené v jednom univerzitním centru, bylo zahrnuto 232 pacientů (průměrný věk 62 let). Přes 70 % pacientů mělo diabetes mellitus a méně než 25 % pacientů mělo odhadovanou glomerulární filtraci (eGF) < 60 ml/min/1,73 m2. Vylučovací kritéria zahrnovala chronické selhání ledvin (GF < 15 ml/min), AKI, plicní otok, mnohočetný myelom, dehydrataci nebo krvácení před koronarografií, anamnézu alergické reakce na kontrastní látku nebo kontrastní vyšetření v předchozích sedmi dnech, podání nefrotoxických látek, N‑acetylcysteinu, teofylinu, fenoldopamu, manitolu nebo bikarbonátu v předchozích 48 hodinách. Pacienti byli randomizováni k p.o. podání 5 g Na/K citrátu (Uralyt U, Madaus granulat, Germany) rozpuštěného ve 200 ml vody (n = 100) nebo vody samotné (n = 102). Roztok byl podán jednu hodinu před koronarografií a čtyři hodiny po vyšetření. Primárním cílovým ukazatelem studie byl rozvoj CI‑AKI, definovaný > 25% zvýšením sérové koncentrace kreatininu a/nebo > 25% snížením eGF a/nebo vzestupem sérové koncentrace kreatininu o ≥ 44 μmol/l v průběhu 48 hodin po podání kontrastu. Sekundárním cílovým ukazatelem byla maximální hodnota kreatininu v prvních 48 hodinách od koronarografie. Ve srovnání s kontrolní skupinou byla incidence CI‑AKI významně nižší u pacientů užívajících Na/K citrát (21 % vs. 4 %; p = 0,0001). Absolutní rozdíl v sérových koncentracích kreatininu byl rovněž nižší v intervenované skupině (1,47 vs. 9,45 μmol/l; p < 0,001). Podobně tomu bylo i v případě eGR (−0,06 vs. −8,83 ml/min/1,73 m2). U pacientů, u nichž se vyvinulo CI‑AKI, bylo pH moči nižší ve srovnání s pacienty bez rozvoje CI‑AKI (5,54 vs. 5,89; p = 0,009). Pacienti léčení Na/K citrátem měli významně vyšší pH moči, měřené bezprostředně před angiografií (6,93 vs. 5,86; p < 0,001). Změny sérového kreatininu významně korelovaly s hodnotou pH moči bezprostředně před vyšetřením (r = −0,348; CI −0,46–0,22; p < 0,001). Post hoc analýza ukázala více než 80% snížení relativního rizika CI‑AKI u pacientů s pH moči < 6 v době angiografie ve srovnání s pH > 6. Autoři uzavírají, že přidání Na/K citrátu ke standardním opatřením je účinným, jednoduchým a ekonomickým nástrojem ke snížení výskytu CI‑AKI.

Komentář

Tubulární poranění způsobené cytotoxickým působením volných kyslíkových radikálů je pravděpodobnou součástí patogeneze CI‑AKI. Alkalizace moči může teoreticky produkci těchto radikálů příznivě ovlivnit. Proto řada studií a následných metaanalýz zkoumala, zda je bikarbonát sodný účinnější v prevenci CI‑AKI ve srovnání s fyziologickým roztokem. Výsledky však byly až dosud značně heterogenní, připisované velké variabilitě ve velikosti studií, rozdílnosti léčebného účinku a publikačním bias (Bral et al., 2009). Patofyziologický koncept si však zachovává racionální podklad. Slibné výsledky komentované studie však musejí být interpretovány v kontextu jejích limitů (Coca, 2013). Její vnitřní validitu mohlo negativně ovlivnit krátké trvání studie (48 h), neúplné stadium sledování (13 % randomizovaných pacientů bylo vyloučeno), neúmyslné odslepení pacientů kvůli barvě a chuti citrátového roztoku a absence intention‑to‑treat analýzy. Právě tyto nedostatky byly v případě studií s bikarbonátem pojmenovány jako klíčové determinanty pozitivity nebo negativity výsledků (Zoungas et al., 2009). Nedostatky se týkají i externí validity (tj. potenciálu zevšeobecnění výsledků). Patří mezi ně skutečnost, že studie byla provedena v jednom centru, v kontrolní skupině byla relativně vysoká incidence CI‑AKI (21 %) a pouze méně než 25 % pacientů mělo eGF < 60 ml/min. Je škoda, že studie nezahrnovala třetí skupinu, léčenou roztokem bikarbonátu. Komentovaná studie rovněž nedává svým uspořádáním odpověď na otázku, jaké je ideální načasování podávání citrátu, tj. jak odchýlení od jedné hodiny pre‑procedurálně ovlivní úspěšnost/účinnost alkalizace moči. V neposlední řadě je zarážející dosažená 80% redukce relativního rizika CI‑AKI při podávání citrátu. Takový rozměr účinku je obvykle příliš dobrý, než aby byl skutečný (Chertow et al., 2006). Je tedy zřejmé, že před implementací jednoduchého a koncepčně jistě plausibilního způsobu prevence CI‑AKI jsou zapotřebí větší multicentrické studie vysoké kvality. Do té doby nám nezbývá, než se řídit recentními doporučeními KDIGO (KDIGO 2012).