Inhibitor JAK3 kinázy u nemocných po transplantaci ledviny: Fáze 1 klinického zkoušení

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

van Gurp E, Weimar W, Gaston R, et al. Phase 1 dose-escalation study of CP-690 550 in stable renal allograft recipients: preliminary findings of safety, tolerability, effects on lymphocyte subsets and pharmacokinetics. Am J Transplant 2008;8:1711–1718.

Dlouhodobé výsledky transplantací ledvin se v poslední době významně nezměnily. Inhibitory kalcineurinu představují základní stavební kameny imunosuprese, ale jejich dlouhodobé podávání je spojeno s výskytem celé řady nežádoucích účinků.

Janusova kináza (JAK3) je intracelulární tyrosinkináza spojená sreceptorem pro interleukiny 2, 4, 7, 9, 15 a 21. Přenos signálu zprostředkovaný touto kinázou je nutný pro aktivaci lymfocytů, jejich diferenciaci a homeostázu. JAK3 kináza je přítomna v aktivovaných lymfocytech a NK buňkách. Proto může být tato kináza vhodným cílem imunosupresivní léčby nemocných po orgánových transplantacích.

CP-690 550 je inhibitor JAK3 kinázy testovaný úspěšně v transplantačních modelech umyší a u primátů. Byl použit i u nemocných se závažnými projevy psoriázy. V této fáze 1 studie klinického zkoušení byla vyšetřena bezpečnost, účinnost a farmakokinetika CP-690 550, stejně jako jeho vliv na subpopulace lymfocytů, u nemocných se stabilní funkcí transplantované ledviny.

Do studie byli zařazeni nemocní se stabilní funkcí štěpu minimálně po šesti měsících po transplantaci ledviny. Všichni nemocní byli léčeni mykofenolát mofetilem a steroidy. Nemocní s anamnézou rejekce a infekcí nebyli do studie zařazeni. Studie byla randomizovaná, dvojitě slepá pro investigátory a pacienta a byla placebem kontrolovaná. Nemocní byli zařazeni do čtyř skupin, v každé bylo osm nemocných. Poměr zastoupení účinné látky a placeba byl 3 : 1. Léčiva byla podávána dvakrát denně po dobu 28 dní. V první skupině byli nemocní léčeni po 5 mg, ve druhé po 15 mg a ve třetí po 30 mg v každé dávce. Dávkování ve skupině 2 a 3 bylo odvozeno z výsledků analýzy bezpečnosti a účinnosti první skupiny. Poslední skupina byla tvořena čtyřmi nemocnými, kteří byli léčeni 30 mg dvakrát denně. Ve skupině 1 + 2 byl jako přídatná terapie použit mykofenolát mofetil a cyklosporin A nebo tacrolimus a kortikoidy. Ve skupině 3 + 4 pak inhibitory kalcineurinu nebyly povoleny a všichni nemocní byli léčeni mykofenolát mofetilem a steroidy po delší dobu před zahájením studie. Důvodem bylo vyloučit nadměrnou imunosupresi. Nemocní byli vyšetřeni před začátkem studie a dále po týdnu do 28. týdne a po ukončení medikace pak 36., 43. a 57. den studie. 1. a 29. den studie bylo provedeno farmakokinetické vyšetření.

Celkem se studie zúčastnilo 28 nemocných, v prvních třech skupinách (5, 15 a 30mg) bylo léčeno CP-690 550 po šesti nemocných, ve čtvrté skupině pak čtyři nemocní byli léčeni 30 mg účinné látky. Jeden nemocný léčený 30mg přerušil užívání studijní medikace 27. den pro výskyt herpes simplex v dutině ústní. Nežádoucí účinky se objevily u 18 z 22 nemocných léčených s CP-690 550 a u pěti ze šesti, kteří obdrželi placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce a dále gastrointestinální komplikace. Nejčastějšími infekcemi byly infekce močových cest a herpetické. Nejčastějšími gastrointestinálními komplikacemi byly bolesti břicha, průjem, dyspepsie a zvracení. Většina nežádoucích účinků byla mírná podle své intenzity. Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u tří nemocných léčených 15 a 30mg účinné látky, jeden nemocný na placebu měl rovněž závažné nežádoucí účinky. V závislosti na dávce byl pozorován mírný pokles koncentrací hemoglobinu a počtu retikulocytů. Nebyly ale pozorovány změny v počtech neutrofilů a celkového počtu lymfocytů. Nebyly rovněž pozorovány změny v počtech CD3, CD4 a CD8 + lymfocytů. Došlo ale ke zvýšení CD19+ B lymfocytů u nemocných léčených 30mg účinné látky. Ve skupinách s 15mg a 30mg účinné látky došlo k významnému snížení počtu CD16+ a CD56+ buněk na 50% výchozích hodnot. Toto snížení přetrvalo do 57. dne sledování. U nemocných nedošlo k vzestupu jaterních testů ani koncentrace sérového kreatininu, všichni nemocní byli negativní na CMV a EBV DNA. Nedošlo rovněž ke změnám v hodnotách krevního tlaku.

Farmakokinetický profil ukázal, že mykofenolát mofetil ani steroidy nemají vliv na farmakokinetiku CP-690 550. Autoři se domnívají, že současná léčba s inhibitory kalcineurinu může zvýšit expozici účinné látky. Bezpečnostní profil tohoto preparátu je dobrý a umožňuje připravit další fáze klinického zkoušení u nemocných po transplantaci ledviny.

Komentář

V posledních letech se zdálo, že nejsou žádné pokroky ve výzkumu nových imunosupresiv vhodných k léčbě po orgánových transplantacích. Inhibitory kalcineurinu, jakkoli jsou spojovány s řadou nežádoucích účinků (diabetes, hypertenze, hyperlipidémie, nefrotoxicita), jsou i nadále považovány za základní stavební kameny imunosuprese po transplantaci ledviny. Jejich brzké vysazení z terapie vede u řady nemocných ke vzniku rejekcí nebo progresivní dysfunkce transplantované ledviny. Výzkum alternativní imunosuprese se dosud týkal možností biologické léčby. Po neúspěchu malých molekul (FTY720 firmy Novartis a FK778 firmy Astellas) přichází firma Pfizer s novou molekulou, CP-690 550, inhibitorem JAK3 kinázy nutné pro aktivaci lymfocytů. První zmínka o této molekule se objevila časopise Science v roce 2003 (Changelian et al., 2003). Nyní jsou k dispozici první informace o použití této látky u lidí. Autoři pozorovali významný pokles počtů NK buněk v periferní krvi, jinak bylo i vyšší dávkování dobře snášeno a až na herpetické infekce, které mohou odrážet zvýšenou imunosupresi, nebyly závažné nežádoucí účinky dávány do souvislosti se studijní medikací. Studie se tak stane základem pro přípravu dalších fáze vývoje tohoto nového imunosupresiva. Významný pokles NK buněk je ale jistě rizikový pro pozdější vznik tumorů, a naopak pozorované zvýšení výskytu B lymfocytů zase může být rizikem pro vznik humorální rejekce, pokud bude preparát podáván časně po transplantaci ledviny.

Tato komentovaná studie byla fází 1 klinického zkoušení. Na stránkách Postgraduální nefrologie se tyto studie většinou nekomentují. Důvod, proč byla vybrána, spočívá ve snaze poskytnout čtenářům informaci o tom, jak se nové molekuly zavádějí do klinické praxe a jak jsou studie fáze 1 připravovány. V současnosti již probíhá fáze 2 klinického zkoušení preparátu CP-690 550. Její výsledky ale budou k dispozici nejdříve za dva roky. Další 2–3 roky potrvá fáze 3 a teprve pak, nevyskytnou-li se neočekávané komplikace a potvrdí-li se účinnost preparátu, bude možno očekávat jeho využití v klinické praxi. Do té doby ale budou k dispozici i další postupy – lze očekávat pokroky vminimalizaci imunosuprese po indukci s novými monoklonálními protilátkami a rovněž lze očekávat pokrok v buněčné terapii (Augustine et al., 2008; Newsome, 2008).Je tak vlastně otázkou, zdali bude CP-690 550 molekulou využitelnou u nemocných po orgánových transplantacích nebo při léčbě autoimunitních onemocnění.

Literatura