Snížení rizika progrese renální insuficience u pacientů s diabetickou nefropatií pyridoxaminem

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Williams ME, Kline Bolton W, Khalifah RG, et al. Effects of pyridoxamine in combined phase 2 studies of patients with type 1 and type 2 diabetes and overt nephropathy. Am J Nephrol 2007;27:605–614.

Progresi mikroalbuminurie a renální insuficience u pacientů s diabetem 1. a 2. typu lze v současné době prokazatelně příznivě ovlivnit jen antihypertenzní léčbou založenou na inhibitorech ACE nebo antagonistech angiotensinu (Lewis et al., 1993; Brenner et al., 2001; Lewis et al., 2001). Léky přímo ovlivňující poškození ledvin související s dlouhodobou hyperglykémií, ve kterém hraje významnou roli tvorba pokročilých produktů glykace (AGE – advanced glycation end‑products), nejsou t.č. k dispozici. Pyridoxamin působí jako inhibitor tvorby AGE z jejich prekursorů (Amadoriho produktů) a jeho účinnost na vývoj diabetických komplikací byla prokázána v experimentálních studiích na krysách (DM 1. typu indukovaný streptozotocinem, db/db myši s DM 2. typu).

Studie fáze II byly zaměřeny na bezpečnost a snášenlivost pyridoxaminu u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií, spojení dat ze tří těchto studií umožnilo zhodnotit i vliv léčby pyridoxaminem na renální parametry.

Do studií byli zařazeni pacienti s proteinurií > 300 mg/24 h a sérovou koncentrací kreatininu < 3,5 mg/dl (< 308 μmol/l) diabetickou retinopatií a bez nálezů, které by vedly k podezření na jinou než diabetickou etiologii nefropatie. Zařazení pacienti museli mít glykovaný hemoglobin < 12 % a krevní tlak < 170/100 mm Hg. Pacienti mohli být léčeni standardní léčbou diabetu, hypertenze, včetně inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu (sartanů). V jedné ze studií (kreatinin v séru < 2,0 mg/dl, tj. 176 μmol/l) dostávali pacienti pyridoxamin 24 týdnů v dávce 2× denně 50 mg, v druhých dvou studiích dostávali 20 týdnů vyšší dávku 250 mg 2× denně (v jedné studii měli pacienti hodnoty kreatininu < 176 μmol/l, v druhé studii v rozmezí 176–308 μmol/l).

Kromě běžných laboratorních parametrů byla sledována i močová exkrece TGFβ a plazmatické koncentrace dvou pokročilých produktů glykace: carboxymethyllysinu (CML) a carboxyethyllysinu (CEL).

Ve třech hodnocených studiích bylo celkem 212 pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu a manifestní proteinurií randomizováno k léčbě pyridoxaminem (122 pacientů) nebo placebem (90 pacientů). Studii neukončilo 26 pacientů (17 léčených pyridoxaminem a 9 na placebu), část z nich pro nežádoucí účinky, které se vyskytly stejně často u pacientů na placebu či aktivní léčbě. Pacienti na aktivní léčbě a placebu měli vstupně srovnatelnou kontrolu glykémie, albuminurii i renální funkci. Pacienti léčení pyridoxaminem měli vstupně mírně, ale významně nižší systolický krevní tlak (135 vs. 139,3 mm Hg, p = 0,037), v průběhu sledování však již rozdíl v systolickém TK mezi pacienty léčenými pyridoxaminem a placebem nebyl významný.

Mezi pacienty léčenými pyridoxaminem a placebem nebyl významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků, včetně nežádoucích účinků, které byly přisuzovány léčbě. U pacientů léčených vyšší dávkou pyridoxaminu byl statisticky nevýznamný trend k vyššímu výskytu závažných nežádoucích účinků, zejména kardiovaskulárních příhod a infekcí, i když tyto události autoři studie nevztahovali k léčbě. Čtyři pacienti léčení pyridoxaminem zemřeli (pravděpodobně bez vztahu k terapii – příčinami úmrtí byly: diabetická ketoacidóza, srdeční selhání po aortokoronárním bypassu a náhradě aortální chlopně, pneumonie u pacienta s CHOPN a srdeční zástava u pacienta s preexistující ICHS), ve skupině léčené placebem nezemřel žádný pacient (rozdíl nebyl statisticky významný). Nebyl zjištěn vliv pyridoxaminu na žádný z elektrokardiografických parametrů.

Hodnocení změny sérové koncentrace kreatininu v souboru pacientů ze všech tří studií ukázalo, že u pacientů léčených pyridoxaminem (nižší nebo vyšší dávkou) byl ve srovnání s pacienty na placebu vzestup kreatininu o 48 % nižší, u pacientů s DM 2. typu o 58 % nižší; u pacientů se vstupní hodnotou kreatininu > 1,3 mg/dl (114 µmol/l) o 61 % nižší a u diabetiků 2. typu s hodnotou kreatininu > 114 µmol/l o 73 % nižší (9 µmol/l vs. 35 µ mol/l, p = 0,0033). U pacientů léčených pyridoxaminem došlo během sledování k poklesu močové exkrece TGFβ, zatímco u pacientů na placebu močová exkrece TGFβ stoupla (p = 0,049). U pacientů léčených pyridoxaminem nedošlo na rozdíl od pacientů na placebu během sledování k vzestupu plazmatické koncentrace CML a CEL. Pyridoxamin neměl významný vliv na albuminurii.

Komentář

(Met)analýza dat ze tří klinických studií fáze II s pyridoxaminem umožnila vedle analýzy bezpečnosti provést i předběžnou analýzu účinnosti této léčby. Léčba pyridoxaminem byla celkově dobře tolerována, trend k vyššímu výskytu závažných nežádoucích účinků a úmrtí u pacientů léčených vyšší dávkou pyridoxaminu (pacientů na aktivní léčbě bylo dvakrát více než pacientů na placebu) byl statisticky nevýznamný, příčiny smrti byly různé a obvyklé v dané populaci a souvisely spíše s existujícími komorbiditami než s léčbou pyridoxaminem, i když jistě i v budoucích studiích bude nutno bezpečnosti léčby pyridoxaminem věnovat zvýšenou pozornost. Elektrokardiografická analýza neprokázala žádný významný vliv pyridoxaminu na srdeční frekvenci nebo AV převod.

Analýza účinnosti naznačuje možný příznivý účinek léčby pyridoxaminem na progresi renální insuficience (zejména u pacientů s diabetem 2. typu a již preexistující chronickou renální insuficiencí). Dostupná data ukazují, že zvýšení dávky pyridoxaminu z 2× 50 mg na 2× 250 mg nezvýšilo účinnost této léčby. Důležité je, že renoprotektivní účinek pyridoxaminu bylo možno prokázat i u pacientů léčených inhibitory ACE či blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (více než 90 % pacientů). Pyridoxamin by tedy mohl mít, jak naznačila i nedávno publikovaná experimentální studie (Zhang et al., 2007), účinek aditivní k účinku inhibitorů ACE. Mechanismus renoprotektivního účinku pyridoxaminu je zřejmě zcela odlišný od účinku inhibitorů ACE či antagonistů angiotensinu. Pyridoxamin zřejmě nemá žádné hemodynamické účinky, neovlivňuje albuminurii, ale snižuje produkci AGE a renální produkci (močovou exkreci) hlavního fibrogenního cytokinu TGFβ. Ve studii ACTION I (Bolton et al., 2004), kde byl podáván jiný inhibitor tvorby AGE, pimagedin, po dobu dvou až čtyř let, došlo k poklesu albuminurie až po více než roce léčby. Reparace poškozené glomerulární bazální membrány zřejmě vyžaduje více času. Podávání monoklonální protilátky proti TGFβ mělo podobně jako léčba pyridoxaminem příznivý vliv na renální funkci, aniž by ovlivnilo albuminurii (Ziyadeh et al., 2000). Konečně jiný antifibrotický lék, pirfenidon, měl příznivý vliv na progresi renální insuficience bez vlivu na krevní tlak či albuminurii (Cho et al., 2007).

V současné době zůstává jediným léčebným postupem, který prokazatelně zpomaluje progresi chronické renální insuficience u pacientů s diabetem 1. a 2. typu podávání inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu. Nadějné studie posledních let ukazují, že by dalším přídatným účinkem s cílem progresi renální insuficience dále zpomalit, event. úplně zastavit mohlo být snížení tvorby AGE a/nebo přímá inhibice mechanismů renální fibrózy. Pyridoxamin je jedním z léčiv, které si určitě zaslouží další zkoušení své účinnosti (i bezpečnosti) v dostatečně velkých studiích fáze III.

Literatura