Léčba polycystické choroby ledvin antagonisty vasopresinu

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Vicente E Torres. Vasopressin antagonists in polycystic kidney disease. Kidney Int 2005;68:2405–2418.

Tématem „Nephrology forum“ letošního listopadového čísla Kidney international byla zvolena problematika léčby polycystické choroby ledvin antagonisty vasopresinu. V úvodu diskusního fóra byly uvedeny dvě krátké kasuistiky nemocných s polycystickou chorobou autosomálně dominantního typu (PCHLAD). U obou nemocných se počet cyst v ledvinách a jejich velikost postupně zvětšovaly, docházelo k postupnému zhoršování schopnosti ledvin koncentrovat moč, vyvinula se arteriál ní hypertenze a proteinurie nízkého stupně. Na tento poměrně typický sled klinických projevů onemocnění, které jsou vzájemně propojeny, upozornil hlavní diskutující E. Torres, s tím, že tato „němá“ fáze předchází vývoji chronické insuficience ledvin o řadu let později. V další části diskuse Torres zaměřil svou pozornost na možné působení vasopresinu a dalších hormonálních systémů na ovlivnění abnormálního buněčného fenotypu a vývoj cyst u nemocných s mutací genu PKD.

Porucha koncentrační schopnosti ledvin a plazma tické hladiny vasopresinu. Porucha koncentrační schopnosti ledvin u nemocných s PCHLAD byla popsána již v roce 1972 (Martinez- -Maldonado, 1972). Nověji Seeman a spol. (Seeman, 2004) prokázali snížení koncentrační schopnosti ledvin po podání 1-desamino-[ D-Arg8]-vasopresinu (dDAVP) přibližně u 60 % dětských pacientů. S tím patrně souvisí častější výskyt polyurie mírného stupně a tendence ke zvýšenému příjmu tekutin. Příčina koncentrační poruchy není známa. Centrální příčina je nepravděpodobná – plazmatické koncentrace dDAVP bývají u nemocných s PCHLAD zvýšeny. Z renálních příčin lze patrně vyloučit zhroucení kortikomedulární architektoniky (v důsledku přítomnosti cyst) a/nebo přítomnost tubulointersticiální nemoci, neboť koncentrační defekt vzniká velmi záhy, ještě před vznikem morfologických změn na ledvinách. V ostrém kontrastu se situací u nefrogenního diabetes insipidus je u PCHLAD zvýšená aktivita (up-regulation) aquaporinu 2 (receptoru V2 pro vasopresin); to naznačuje poruchu nalézající se distálně od produkce aquaporinu 2. Zvýšená tvorba vasopresinu tak může představovat snahu organismu o kompenzaci snížené koncentrační schopnosti ledvin, čímž patrně může přispívat k vývoji arteriální hypertenze a progresi chronické renální insuficience.

Vasopresin a arteriální hypertenze. Pro účast va sop resinu na vývoji arteriální hypertenze u PCHLAD svědčí především nepřímá korelace mezi koncentrační schopností ledvin a hodnotami krevního tlaku (Seeman, 2004), a přímá korelace mezi naměřenými objemy moči a hodnotami středního arteriálního tlaku (Hebert, 2003). Účinek vasopresinu na arteriální krevní tlak může být zprostředkován přímými i nepřímými mechanismy přes receptory V1a a V2. Koncentrace vasopresinu jsou u některých experimentálních modelů hypertenze (SHR krysy) zvýšeny.

Vasopresin a progrese chronické renální insuficience. Plaz matické koncentrace vasopresinu jsou zvýšeny jak u pacientů s chronickou renální insuficiencí, tak u zvířecích modelů. Dlouhodobým podáváním dDAVP normálním krysám lze navodit renální hypertrofii, dilataci tubulů a tubulointersticiální onemocnění – tyto účinky vasopresinu mohou být významné při vývoji kompenzatorní hypertrofie a intersticiální fibrózy, ke kterým dochází v rámci chronického onemocnění ledvin.

Hormonální modulace cystogeneze. Objev dvou genů (PKD1 a PKD2) a dvou genových produktů (polycystinu 1-PC1 a polycystinu 2-PC2) znamenal průlom ve snahách o pochopení mechanismu vzniku cyst u PCHLAD. Dnes je známo, že PC-1 je schopen navázat kontakt s PC-2 a ovlivňovat jeho funkci (která má především charakter Ca+ permeabilního kationtového kanálu) a dále může aktivovat řadu intracelulárních signálních sekvencí. Na podkladě experimentálních studií se zdá být pravděpodobné, že k cystogenezi dochází v důsledku poklesu koncentrací PC-1.

Úloha cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v cys togenezi. Řada experimentálních důkazů svědčí ve prospěch představy, že cAMP hraje významnou roli v cystogenezi, a to mechanismem působení na sekreci tekutin a buněčnou proliferaci. Zvýšená renální akumulace cAMP je pozorována u PCHLAD i dalších cystických chorob. Zdá se pravděpodobné, že PC-1 (přes aktivaci G proteinové signální sekvence) reguluje nitrobuněčné koncentrace cAMP. Při poruše této funkce dochází k akumulaci cAMP.

Původ cyst u PCHLAD. Pro další úvahy o cystogenezi a možnostech ovlivnění tohoto procesu je důležitý poznatek, že většina cyst (alespoň v počátečních fázích nemoci) pochází ze sběrných kanálků. Regulace cAMP v buňkách sběrných kanálků. Vasopresin a katecholaminy jsou hlavními hormonálními modulátory adenylyl cyklázové aktivity v buňkách sběrných kanálků. Působení vasopresinu se uplatňuje přes receptory V2 a V1a.

Antagonisté receptorů pro vasopresin u polycystické choroby ledvin. Působení vasopresinu na adenylylcyklázu, původ cyst ve sběrných kanálcích u nemocných s PCHLAD a cystogenní potenciál cAMP byly základními důvody, které vedly k realizaci experimentálních studií testujících účinnost léčby antagonisty receptoru V2 pro vasopresin. V různých animálních studiích byl prokázán účinek selektivního antagonisty pro V2 receptory – OPC 31260 – na renální akumulaci cAMP a tvorbu cyst v ledvinách. Klinické studie. Klinické testování (fáze I a II) antagonistů vasopresinových receptorů V2 neprokázalo významnější nežádoucí účinky – pouze mírnější žízeň a také působení těchto přípravků (tolvaptanu) ve fázi III klinického zkoušení u nemocných se syndromem ne přiměřené sekrece anti diuretického hormonu (tzv. SIADH) a srdečního selhání bylo hodnoceno jako úspěšné (Gheorghiade, 2004). Nedávno byla zahájena studie fáze II testování přípravku OPC-41061 (odvozeného od OPC-31260), který je velmi potentním antagonistou receptorů V2 u nemocných s PCHLAD. Ruggenenti a spol. prokázali v rámci půl roku trvající, placebem kontrolované studie příznivé působení dlouhodobě působícího somatostatinu na rozvoj cystického postižení u nemocných s PCHLAD (Ruggenenti, 2005). Je pravděpodobné, že účinek somatostatinu je podmíněn antagonistickým působením na vasopresin mechanismem útlumu adenylylcyklázy a tvorby cAMP.

Komentář

Z čeho pramení současný zájem o možnou léčebnou intervenci antagonisty vasopresinu u nemocných s PCHLAD, resp. které faktory tento zájem umožnily? Existuje několik vzájemně se prolínajících příčin. Patří k nim zvláště:

  • Nové a stále se rozšířující poznatky o patogenezi PCHLAD získané především studiem genů PKD a jejich mutovaných proteinů
  • PC, integrující tak do smysluplného obrazu i dřívější klinická pozorování (včetně pozorování o snížené koncentrační schopnosti ledvin v časné fázi vývoje PCHLAD).
  • Schopnost testovat hypotézy o možném příznivém intervenčním účinku na vhodných modelech choroby (viz konkrétně experimentální studie, kterými byla prokázána možnost omezit růst cyst podáním antagonistů receptoru V2 pro vasopresin u zvířecích modelů) (Torres, 2004).
  • Vývoj přípravků, antagonizujících působení vasopresinu, které lze v současnosti použít v rámci klinických testů s předpokladem dlouhodobého podávání.

Nakolik je optimismus (z možnosti nabídnout nemocným s PCHLAD určitou účinnou léčebnou variantu) na místě, je otázkou, neboť možných úskalí je řada. Již interpretace vztahů mezi poruchou koncentrační schopnosti ledvin, polyurií a vývojem chronické renální insuficience nemusí být jednoduchá či jednoznačná. Při analýze vztahu mezi poruchou koncentrační schopnosti ledvin a vývojem renální insuficience v rámci studie MDRD (nejrychlejší pokles glomerulární filtrace byl pozorován u nemocných s největšími objemy moči a nejnižší osmolalitou moči) navrhli např. Hebert a spol. poněkud překvapivé vysvětlení: samotný nadměrný příjem tekutin, a nikoli koncentrační porucha ledvin, způsobuje polyurii, a představuje tak rizikový faktor pro některé nemocné, zvláště pro nemocné s PCHLAD (Hebert, 2003). Také interpolace výsledků získaných z experimentálních studií do klinických podmínek nemusí být vždy odůvodněná a intervenční přístup, úspěšně otestovaný na laboratorním modelu, nemusí být reprodukovatelný v klinické praxi. Z těchto důvodů je mimořádně důležité, nakolik jsou testované přípravky (selektivně) účinné a jaká je jejich snášenlivost pacienty. Z hlediska působení somatostatinu je známo, že ve vysokých koncentracích uplatňuje svůj antidiuretický účinek podobný působení vasopresinu; při fyziologických koncentracích však inhibuje tvorbu cAMP (indukovanou vasopresinem) a propustnost pro vodu. Somatostatin působí inhibičně na růstový hormon, inzulin, glukagon a řadu dalších hormonů centrálního nervového systému a gastrointestinálního traktu. Z této skutečnosti pramenily obavy týkající se možného výskytu nežádoucích účinků při dlouhodobém podání. Ve studii Ruggenentiho užívalo 14 nemocných s PCHLAD dlouhodobě působící somatostatin – octreotid po dobu šesti měsíců. Snášenlivost přípravku byla uspokojivá, u dvou nemocných došlo k vyřazení ze studie z důvodu vývoje asymptomatických žlučových konkrementů v jednom případě a výrazného únavového syndromu v druhém případě. U třech dalších nemocných se vyskytly přechodně vodnaté průjmy (Ruggenenti, 2005). Antagonisté receptoru V2 jsou látky, které jsou účinné, s nízkým výskytem nežádoucích účinků (zvýšené vylučování moči, žízeň, suchost v ústech).

Je nepochybné, že pokus o ovlivnění růstu cyst v ledvinách, ať již dlouhodobým podáváním antagonistů vasopresinu či jinými léčebnými postupy, bude muset být hodnocen vhodně volenými vyšetřovacími metodami. Lze předpokládat, že časový úsek, během něhož bude nutno možný léčebný účinek testovat, se bude pohybovat v rozmezí řady měsíců až let. V takto relativně krátkém časovém období se pravděpodobně bude třeba zaměřit na ty změny, které předcházejí poklesu glomerulární filtrace. Vývoj morfologických změn na ledvinách představuje tento předstupeň a volba a ověření vhodné metodiky je cennou investicí do přípravy plánovaných intervenčních studií. Po stránce metodické představuje významný počin tzv. studie CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease). Cílem této prospektivní tříleté observační studie zahrnující 241 nemocných s PCHLAD s normální či lehce sníženou glomerulární filtrací bylo zjistit, zda objemy ledvin či cyst mohou být spolehlivě reprodukovány metodou MRI. Studie již byla ukončena a některé předběžné pozitivní výsledky publikovány.

Dlouhodobé podání antagonistů pro vasopresin u nemocných s PCHLAD, které je dnes ve fázi klinického testování, představuje novou léčebnou alternativu, která by mohla významně zpomalit progresi této choroby.

Literatura