Blokáda APRIL jako další nová možnost léčby IgA nefropatie?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med 2024;390:20–31.

IgA nefropatie (IgAN) je celosvětově nejrozšířenějším typem primární glomerulonefritidy.1,2 Přestože je pacientům poskytnuta optimální standardní péče, dochází nejméně u 30 % z nich v rozmezí 20–30 let k progresi onemocnění do stadia terminálního selhání ledvin (ESKD).1,3 Je tedy zřejmé, že velkým přínosem pro nemocné s IgAN by bylo nalezení cílené léčby zaměřené na zpomalení progrese onemocnění. Důležitou roli v patogenezi IgAN hraje produkce galaktóza‑deficientního imunoglobulinu A1 (Gd‑IgA1).4,5 Tvorba protilátek proti Gd‑IgA1 vede k vývoji cirkulujících imunitních komplexů, které se deponují v mezangiu glomerulů, kde vyvolávají zánětlivou reakci, aktivaci komplementu a deregulovanou proliferační odpověď, jež má za následek postupné zhoršování poškození ledvin.6,7 Klíčovou roli při vývoji Gd‑IgA1 hraje ligand navozující proliferaci (a proliferation‑inducing ligand, APRIL). APRIL jako součást superrodiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa reguluje imunitní odpověď zprostředkovanou B buňkami (počítaje v to produkci IgA) prostřednictvím interakcí s antigenem maturace B lymfocytů (BCMA) a TACI (transmembránový aktivátor s modulátorem vápníku a cyklofilin ligand interaktor).8,9 Blokáda aktivity APRIL tak představuje potenciální léčebný postup cílený na snížení cirkulujících koncentrací Gd‑IgA1. Sibeprenlimab (VIS649) je humanizovaná IgG2 monoklonální protilátka, která vazbou na APRIL neutralizuje jeho aktivitu.10 Preklinické studie a klinické studie fáze 1 prokázaly, že podání sibeprenlimabu vede k reverzibilnímu a na dávce závislému poklesu koncentrací IgA, Gd‑IgA1, IgG, IgM a APRIL v séru.10,11 Cílem této práce bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost sibeprenlimabu podávaného v různých dávkách pacientům s IGAN s vysokým rizikem progrese onemocnění.

Tato klinická studie fáze 2 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, obsahovala podání mnohočetných dávek sibeprenlimabu v paralelních skupinách dospělých pacientů s IGAN a probíhala v 98 centrech v 15 zemích. Sibeprenlimab nebo placebo byly podávány každý měsíc ke stávající standardní terapii (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu [ACEI] či blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II [ARB]). Pa­cien­ti byli randomizováni do čtyř skupin v poměru 1 : 1 : 1 : 1, v nichž jim byly podávány dávky sibeprenlimabu 2, 4 či 8 mg/kg hmotnosti či placebo. Sibeprenlimab byl aplikován v jednorázové infuzi podávané během jedné hodiny v měsíčních intervalech do celkového množství 12 dávek.

Hlavními kritérii pro zařazení byly: věk 18 let a více; biopticky potvrzená diagnóza IgAN; poměr protein/krea­ti­nin ve sběru moči/24 h (uPCR) ≥ 0,75 g proteinu/gram kreatininu; odhadnutá clearance kreatininu (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu a léčba nejvyššími tolerovatelnými dávkami ACEI či ARB. Hlavní vyřazovací kritéria zahrnovala: sekundární formy IgAN, koexistenci jiných příčin chronického onemocnění ledvin (CKD), diabetes mellitus 1. typu či nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, nekontrolovanou arteriální hypertenzi (AH), systémovou imunosupresivní či glukokortikoidní léčbu v uplynulých čtyřech měsících před zařazením, chronické infekční onemocnění a závažnější histologické formy onemocnění. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl uPCR ve 12. měsíci proti vstupní hodnotě (měřeno při užití logaritmické transformace). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly: změnu uPCR proti výchozí hodnotě v 9. a 16. měsíci; změnu eGFR ve 12. měsíci a klinickou remisi (definovanou dosažením hodnoty vyloučeného proteinu v moči < 300 mg/24 h) a farmakodynamiku (změny koncentrací IgA v séru a dalších imunoglobulinů v 9., 12. a 16. měsíci proti výchozím hodnotám). Bezpečnostní parametry zahrnovaly monitoring nežádoucích účinků; laboratorní a klinické nálezy. Výzkumné cílové ukazatele sledovaly změny v čase (proti výchozím hodnotám) měřené u koncentrací cirkulujících lymfocytů, koncentrací volné APRIL a Gd‑IgA1. Studie probíhala od června 2020 do května 2023. Celkově vstoupilo do studie 155 pacientů, u kterých proběhla randomizace do čtyř skupin: do skupiny pacientů užívajících sibeprenlimab v dávce 2 mg/kg (38 pacientů), 4 mg/kg (41 pacientů) a konečně 8 mg/kg (38 pacientů) a dále do skupiny s podáváním placeba (38 pacientů). Celková doba sledování dosahovala 16 měsíců. Všechny důležité vstupní demografické a klinické charakteristiky pacientských skupin byly srovnatelné. Ze 155 pacientů jich studii dokončilo 146 (94,6 %).

Ve 12. měsíci studie byl prokazatelný statisticky významný lineární účinek léčby na pokles poměru uPCR proti výchozímu stavu při léčbě sibeprenlimabem (primární cílový ukazatel) (p < 0,001). V příslušných skupinách se sibeprenlimabem (2,4 či 8 mg/kg hmotnosti) a placebem došlo v měsíci 12 ke geometricky vyjádřenému průměrnému poklesu poměru uPCR o 47,7 ± 8,2 %, 58,8 ± 6,1 %, 62,0 ± 5,7 % a 20,0 ± 12,6 % v porovnání s výchozím stavem. Ve skupinách se 4 mg a 8 mg sibeprenlimabu přetrvával pokles proteinurie i v 16. měsíci, zatímco ve skupině se 2 mg sibeprenlimabu byl patrný nárůst proteinurie k výchozím hodnotám. Klinické remise ve 12. měsíci dosáhlo 3/38 (7,9 %), 5/41 (12,2 %), 10/38 (26,3 %) a 1/38 (2,6 %) pacientů v příslušných skupinách se 2 mg, 4 mg a 8 mg sibeprenlimabu a ve skupině s placebem. Ve 12. měsíci byly průměrné změny eGFR (± SE) proti výchozímu stavu eGFR vypočtené metodami regresní analýzy –2,7 ± 1,8 ml/min/1,73 m2, 0,2 ± 1,7 ml/min/1,73 m2, –1,5 ± 1,8 ml/min/1,73 m2 a –7,4 ± 1,8 ml/min/1,73 m2 v příslušných skupinách se 2 mg, 4 mg a 8 mg sibeprenlimabu a ve skupině s placebem. Nebyl pozorován rozdíl v počtu lymfocytů ve 12. měsíci proti vstupním hodnotám. Incidence nežádoucích účinků ve skupině pacientů se sibeprenlimabem (78,6 %) byla obdobná jako ve skupině pacientů s placebem (71,1 %); nežádoucí účinky měly vesměs mírnou podobu a nebyl pozorován žádný závažný účinek, u kterého by panovalo podezření na souvislost s podáním sibeprenlimabu. Ve skupinách s aplikací 4 mg a 8 mg sibeprenlimabu došlo ve 12. měsíci ke snížení koncentrací Gd‑IgA1 a IgA přibližně o 65 %, menší pokles byl pozorován u skupiny s dávkou sibeprenlimabu 2 mg. Do 16. měsíce se koncentrace Gd‑IgA1 postupně vracela k původním hodnotám u všech skupin, nejvýrazněji byl tento trend patrný ve skupině s nejnižší dávkou 2 mg/kg. Při léčbě sibeprenlimabem došlo také k výrazné supresi sérových koncentrací APRIL, jejíž intenzita a délka trvání byly závislé na dávce. Výsledky studie prokázaly hlubokou supresi sérových koncentrací APRIL a sérových koncentrací Gd‑IgA1 po podání sibeprenlimabu. Tyto změny vedly ke zřetelně významnějšímu poklesu proteinurie a ke stabilizaci eGFR v porovnání s placebem; nejvýrazněji se tento pokles projevil ve skupinách s vyššími dávkami sibeprenlimabu (4 a 8 mg/kg), při jejichž podávání bylo také nejčastěji dosaženo remise. Podobného dlouhodobého účinku nelze v současnosti dosáhnout jinými léčebnými postupy. Přestože v období dalších pěti měsíců po ukončení léčby bylo možno pozorovat postupný návrat celkové hodnoty IgA a Gd‑IgA1 u všech skupin pacientů se sibeprenlimabem na hodnoty před léčbou, u pacientů s dávkami 4 mg/kg a 8 mg/kg přetrvával efekt léčby na redukci proteinurie, a to až do 16. měsíce. Lze předpokládat, že pro dosažení dlouhodobého účinku je nezbytná trvalejší inhibice APRIL.

Komentář

Komentovaná studie představuje první klinickou práci, která ověřovala účinnost a bezpečnost inovativní léčby u IgAN spočívající v selektivní supresi jedné z klíčových etiopatogenetických cest u této choroby – působení APRIL na vývoj Gd‑IgA1 – prostřednictvím specifické monoklonální protilátky sibeprenlimabu.

I přes velké pokroky v léčbě a provádění řady studií s nadějnými léky je v současnosti účinná a cílená léčba IgAN nedostatečná a běžně užívané léčebné postupy mají podobu nespecifických léčebných opatření volených v závislosti na riziku progrese onemocnění do stadia ESKD. Mezi hlavní rizikové faktory patří proteinurie, AH a eGFR; poněkud méně jistý je prognostický význam hematurie a/nebo prediktivní význam histologických změn. Četné observační studie prokázaly, že výše proteinurie a délka jejího přetrvávání významně ovlivňují průběh IgAN. Progrese onemocnění je velmi nízká u pacientů s proteinurií nižší než 1 g/24 h, a naopak je nejvyšší u pacientů s proteinurií vyšší než 3–3,5 g/24 h. U pacientů, kteří měli vstupně proteinurii > 3 g/24 h, ale podařilo se u nich dosáhnout částečné remise proteinurie (< 1 g/den), byla rychlost progrese onemocnění podobná jako u pacientů, u kterých byla vstupní proteinurie < 1 g/den. Nicméně výsledky některých studií naznačují, že ani proteinurie < 1 g/24 h není vždy zárukou příznivého průběhu a nemusí znamenat, že pacient nebude potřebovat léčbu.

Standardní nespecifické podpůrné postupy u IgAN zahrnují především kontrolu AH a ovlivnění proteinurie prostřednictvím ACEI či ARB. K dalším podpůrným opatřením patří vhodná životospráva (přiměřené omezení příjmu soli a bílkovin, odvykání kouření, kontrola hmotnosti, cvičení). V případě, že je prognóza u pacienta vyhodnocena jako zvýšeně riziková, bývá podpůrná léčba posílena některými dalšími léčebnými postupy.

U pacientů s IgAN se zachovanou eGFR ≥ 20–30 ml/min/1,73 m2 lze standardní léčbu navýšit o inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), u kterých lze na podkladě recentních klinických studií (studie DAPA‑CKD, EMPA‑KIDNEY) předpokládat příznivý účinek na proteinurii i eGFR.

Další novou léčebnou látku určenou pro pacienty s IGAN, u nichž navzdory nasazení podpůrné terapie přetrvává významná proteinurie, představuje sparsentan, duální antagonista receptorů pro angiotenzin a endotelin. Účinnost sparsentanu byla u pacientů s IgAN potvrzena v klinické studii fáze 3 a lék byl v některých zemích schválen ke klinickému užití.

U vysoce rizikových pacientů s IgAN, u kterých nejsou známky závažného a ireverzibilního poškození ledvin, bývá obvykle indikována imunosupresivní terapie, nejčastěji v podobě glukokortikoidní léčby. Touto léčbou lze často docílit poklesu proteinurie, avšak efekt léčby bývá nezřídka pouze přechodný a spojený s vysokým výskytem nežádoucích účinků, zvláště při užití vyšších dávek (např. studie STOP‑IGAN, TESTING). U některých pacientů představuje alternativu k léčbě systémovými glukokortikoidy léčba mykofenolát‑mofetilem či glukokortikoidy s lokálním působením (lokálně uvolňovaná forma budesonidu [tzv. TRF budesonid]). Příznivý účinek tohoto přípravku na proteinurii a prezervaci eGFR byl prokázán v několika klinických studiích (recentně ve studii NefIgArd).

Kromě standardní podpůrné terapie a víceméně nespecifických imunosupresivních postupů probíhá u pacientů s IgAN klinické testování i řady látek cíleně zaměřených na některé specifické patogenní cesty vzniku a vývoje této choroby. Jednu ze slibných oblastí cílené léčby představují látky zaměřené na inhibici či blokádu některých složek komplementového systému, zvláště lektinové cesty (narsoplimab); v další oblasti cílené léčby je snaha o ovlivnění B buněk (felzartamab).

V rámci komentované studie se podařilo prokázat, že podáním sibeprenlimabu lze v klinických podmínkách dosáhnout cílené a bezpečné inhibice APRIL, která reguluje imunitní odpověď zprostředkovanou B buňkami, a podílí se tak významně na patogenezi onemocnění. Tato selektivní inhibice APRIL přitom neovlivňuje faktor aktivující B buňky (BAFF) a nevede k depleci lymfocytů s potenciálně negativními následky. Závěry této studie fáze 2 budou ověřeny na probíhající studii fáze 3 (NCT05248646), ve které je účinek sibeprenlimabu v dávkování 400 mg měsíčně testován u širšího souboru pacientů s IgAN po dobu dvou let; předpokládané ukončení studie je v roce 2026.

Literatura

  1. Lai KN, Tang SCW, Schena FP, et al. IgA nephropathy. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16001.
  2. Willey CJ, Coppo R, Schaefer F, et al. The incidence and prevalence of IgA nephropathy in Europe. Nephrol Dial Transplant 2023;38: 2340–2349.
  3. Gleeson PJ, O’Shaughnessy MM, Barratt J. IgA nephropathy in adults — treatment standard. Nephrol Dial Transplant 2023;38:2464–2473.
  4. Boyd JK, Cheung CK, Molyneux K, et al. An update on the pathogenesis and treatment of IgA nephropathy. Kidney Int 2012;81:833–843.
  5. Mestecky J, Raska M, Julian BA, et al. IgA nephropathy: molecular mechanisms of the disease. Annu Rev Pathol 2013;8:217–240.
  6. Hashimoto A, Suzuki Y, Suzuki H, et al. Determination of severity of murine IgA nephropathy by glomerular complement activation by aberrantly glycosylated IgA and immune complexes. Am J Pathol 2012;181:1338–1347.
  7. Knoppova B, Reily C, King RG, et al. Pathogenesis of IgA nephropathy: current understanding and implications for development of disease‑specific treatment. J Clin Med 2021;10:4501.
  8. O’Connor BP, Raman VS, Erickson LD, et al. BCMA is essential for the survival of long‑lived bone marrow plasma cells. J Exp Med 2004;199:91–98.
  9. Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, et al. Impaired IgA class switching in APRIL‑deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:3903–3908.
  10. Mathur M, Barratt J, Suzuki Y, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of VIS649 (sibeprenlimab), an APRIL‑neutralizing IgG2 monoclonal antibody, in healthy volunteers. Kidney Int Rep 2022;7:993–1003.
  11. Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. A proliferation inducing ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy. Kidney Int 2019;96:104–116