Empagliflozin snižuje kardiovaskulární mortalitu i u pacientů s diabetem 2. typu s chronickým onemocněním ledvin

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, doi: 10.1056/NEJMoa1504720, publikováno online 17. 9. 2015.

Kardiovaskulární riziko je u pacientů s diabetem 2. typu (zejména pokud je současně přítomno chronické onemocnění ledvin) významně zvýšené a pacienti s diabetem a kardiovaskulárním onemocněním mají zvýšenou mortalitu. Příznivý vliv léčiv zlepšujících metabolickou kompenzaci diabetu na kardiovaskulární prognózu nebyl v krátkodobých studiích přesvědčivě prokázán, i když mírné snížení kardiovaskulárního rizika nelze při dlouhodobém sledování vyloučit („legacy effect“ – tzv. metabolická paměť; Holman et al., 2008). Intenzivní kompenzace diabetu může ale také zvyšovat riziko hypoglykémií s eventuálními nežádoucími kardiovaskulárními účinky.

Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 v proximálních tubulech ledvin (sodium glucose‑linked transporter 2, SGLT‑2) snižují zpětnou reabsorpci glukózy, zvyšují glykosurii, a tím snižují u pacientů s diabetem 2. typu zvýšenou glykémii a koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA1c), a to i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 2–3a (Haring et al., 2013). Empagliflozin navíc snižuje krevní tlak, aniž by současně zvyšoval srdeční frekvenci (Tikkanen et al., 2015), a příznivě ovlivňuje arteriální elasticitu, vaskulární rezistenci, viscerální adipozitu, urikémii a albuminurii (Barnett et al., 2014). Empagliflozin zvyšuje sérové koncentrace LDL i HDL cholesterolu a jeho nejčastějším nežádoucím účinkem jsou infekce močových cest a pohlavního systému.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii EMPA‑REG OUTCOME byl sledován účinek empagliflozinu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu ve srovnání s běžnou léčbou u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (starší 18 let) s diabetem 2. typu, indexem tělesné hmotnosti (BMI) 45 a odhadovanou glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration, eGF) > 30 ml/min/1,73 m2 (dle MDRD – Modification of Diet in Renal Disease). Všichni pacienti již měli kardiovaskulární onemocnění a koncentraci HbA1c 7–9 % (dle DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Po dvoutýdenní úvodní („run‑in“) fázi s placebem, během které již nebylo možno měnit antidiabetickou léčbu, byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání empagliflozinu v dávce 10 mg nebo 25 mg nebo placeba jednou denně. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni podle hodnot HbA1c, BMI, eGF (30–59 ml/min/1,73 m2, 60–89 ml/min/1,73 m2 a > 90 ml/min/1,73 m2) a podle zeměpisné oblasti, z níž pocházeli. Antidiabetická léčba se v následujících 12 týdnech neměla měnit, byla ale povolena její intenzifikace, pokud hodnota glykémie nalačno přesáhla 13,3 mmol/l. Po 12. týdnu bylo povoleno modifikovat antidiabetickou léčbu podle místních zvyklostí s cílem dosáhnout co nejlepší kontroly glykémie. Řešitelům studie byla rovněž doporučena optimální léčba k odstranění dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů (včetně hypertenze a dyslipidémie).

Primárním kombinovaným sledovaným parametrem byly úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Hlavním sekundárním kombinovaným sledovaným parametrem byla kromě úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Studie pokračovala, dokud se nevyskytlo 691 (ověřených) kardiovaskulárních příhod.

Do studie bylo v období od září 2010 do dubna 2013 randomizováno 7 028 pacientů (z nichž 7 020 bylo zařazeno do primární analýzy studie). Studii dokončilo 97 % pacientů, ale 25,4 % nemocných předčasně přestalo užívat hodnocenou medikaci. Průměrná doba léčby ve studii byla 2,6 roku a průměrná doba sledování 3,1 roku.

Mezi sledovanými skupinami nebyly v době randomizace významné rozdíly. Průměrný věk pacientů byl 63 let, 72 % z nich byli muži, 72 % účastníků bylo bělošské rasy a 21 % mongoloidní rasy, průměrná hodnota BMI byla 30, 75 % nemocných trpělo ischemickou chorobou srdeční, 46 % mělo v anamnéze infarkt myokardu, 24 % prodělalo aortokoronární bypass, 22 % mělo v anamnéze cévní mozkovou příhodu a 10 % pacientů mělo srdeční selhání.

Průměrná hodnota HbA1c činila 8,1 %, 74 % pacientů bylo léčeno metforminem, 42 % přípravky se sulfonylureou, 11 % gliptiny a 48 % inzulinem. Inhibitory angiotensin‑konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (tzv. sartany) užívalo 80 % pacientů, beta‑blokátory 64 %, diuretika 43 %, statiny 76 %, kyselinu acetylsalicylovou 83 % a clopidogrel 11 % nemocných. Průměrná hodnota eGF byla 74 ml/min/1,73 m2; hodnota eGF > 90 ml/min/1,73 m2 byla u 21 % pacientů, 60–90 ml/min/1,73 m2 u 53 % a 30–59 ml/min/1,73 m2 u 26 %; normoalbuminurii mělo 59 %, mikroalbuminurii 29 % a proteinurii 11 % jedinců.

Primární kombinovaný sledovaný parametr se vyskytl u 10,5 % pacientů užívajících empagliflozin a u 12,1 % pacientů v placebové větvi (relativní riziko [RR] = 0,86; p = 0,04). Rozdíl v hlavním sekundárním kombinovaném sledovaném parametru (12,8 % vs. 14,3 %; RR = 0,89; p = 0,08) nebyl statisticky významný.

Podávání empagliflozinu ve srovnání s placebem významně (o 38 %) snížilo kardiovaskulární mortalitu (RR = 0,62; p < 0,001), celkovou mortalitu (RR = 0,68; p < 0,001) a počet hospitalizací pro srdeční selhání (RR = 0,65; p = 0,002). U pacientů léčených empagliflozinem a u jedinců užívajících placebo nebyl rozdíl ve výskytu infarktu myokardu (4,8 % vs. 5,4 %) a cévních mozkových příhod (3,5 % vs. 3,0 %). Pokles rizika byl u osob užívajících empagliflozin v dávce 10 mg i 25 mg prakticky identický. Například pro primární kombinovaný sledovaný parametr bylo relativní riziko pro užívání empagliflozinu v dávce 10 mg 0,85 (p = 0,07) a pro užívání téhož léčiva v dávce 25 mg 0,86 (p = 0,09) vzhledem k menšímu počtu pacientů než při analýze sloučených údajů, při níž byly obě skupiny léčené empagliflozinem hodnoceny společně, ale pokles nedosáhl statistické významnosti.

V průběhu sledování měli pacienti léčení empagliflozinem v dávce 10 mg i 25 mg ve srovnání s jedinci užívajícími placebo lepší kontrolu glykémie (hodnota HbA1c byla o 0,2–0,5 % nižší); tento rozdíl se během sledování mírně snižoval. Pacienti léčení empagliflozinem měli ve srovnání s jedinci užívajícími placebo mírně nižší hodnoty tělesné hmotnosti, obvodu pasu, urikémie a systolického i diastolického krevního tlaku bez zvýšení srdeční frekvence a mírný vzestup koncentrace LDL i HDL cholesterolu. Více pacientů v placebové větvi mělo v průběhu studie akcentovanou antidiabetickou i antihypertenzní medikaci; v léčbě statiny nebyly mezi oběma skupinami významné rozdíly.

Ve výskytu nežádoucích účinků (včetně hypoglykémií, diabetické ketoacidózy, tromboembolických příhod, zlomenin a močových infekcí) nebyly mezi pacienty léčenými empagliflozinem a jedinci užívajícími placebo významné rozdíly, jen genitální infekce se vyskytly častěji ve sloučené skupině nemocných léčených empagliflozinem. Pacienti léčení empagliflozinem měli mírně, ale statisticky významně vyšší hodnotu hematokritu (asi o 4 %).

Komentář

U pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem (v sekundární prevenci) snížilo tedy podávání empagliflozinu o 14 % výskyt primárního kombinovaného kardiovaskulárního parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu i morbiditu, ale ještě významněji – o 38 % – snížilo kardiovaskulární mortalitu, o 32 % celkovou mortalitu a o 35 % počet hospitalizací pro srdeční selhání. Účinek nižší a vyšší dávky empagliflozinu (10 mg a 25 mg) na kardiovaskulární systém byl srovnatelný, a dávku empagliflozinu bude tedy třeba v klinické praxi volit podle glykémie a hodnoty HbA1c (metabolické účinky empagliflozinu jsou při vyšší dávce léčiva vyšší).

Výsledný účinek je velmi cenný nejen vzhledem k tomu, že ho bylo dosaženo u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, ale i proto, že pacienti užívali léčbu, která zajistila dobrou kontrolu i jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů (hypertenze, dyslipidémie, rizika trombózy). K zabránění jednomu úmrtí bylo třeba ve sledované populaci léčit empagliflozinem 39 pacientů po dobu tří let.

Přestože byli řešitelé stimulováni k optimální kontrole glykémie, výsledek nebyl zcela uspokojivý (koncentrace HbA1c na konci sledování dosahovala u pacientů léčených empagliflozinem 7,9 % a u jedinců užívajících placebo 8,1 %). Nežádoucí účinky se při léčbě empagliflozinem nevyskytovaly významně častěji než v placebové větvi, s výjimkou genitálních infekcí (6,4 % u pacientů léčených empagliflozinem vs. 2,8 % u jedinců užívajících placebo), které by ale neměly znamenat zásadní omezení pro jeho používání.

Pro nefrology je důležité, že sledovaná populace pacientů s diabetem 2. typu zahrnovala i nemocné s mikroalbuminurií a proteinurií a/nebo se sníženou renální funkcí (včetně pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 3a–3b). Přínos empagliflozinu byl nesporný a nelišil se významně mezi skupinami pacientů s různou úrovní albuminurie a s různou hodnotou eGF.

Mechanismus kardioprotektivního účinku empagliflozinu není zcela jasný a je zřejmě multifaktoriální – ovlivnění arteriální elasticity, přímý účinek na srdeční funkci, spotřebu kyslíku v myokardu, pokles urikémie i albuminurie, lepší kontrola glykémie, hmotnosti, viscerální adipozity i krevního tlaku (Inzucchi et al., 2015).

Empagliflozin je jedním ze tří gliflozinů v současné době registrovaných v USA (spolu s dapagliflozinem a canagliflozinem) s nejvyšší selektivitou k SGLT‑2 a s biologickým poločasem 10–19 hodin, umožňujícím podávání v jedné denní dávce. Kromě komentované studie EMPA‑REG OUTCOME probíhá v současné době s glifloziny pět dalších randomizovaných kontrolovaných studií III. fáze s kardiovaskulárními nebo renálními sledovanými parametry: CANVAS, CANVAS‑R a CREDENCE s canagliflozinem, DECLARE‑TIMI 58 s dapagliflozinem a Ertugliflozin CVOT s ertugliflozinem. Renální sledované parametry zahrnují studie CANVAS‑R (albuminurie) a CREDENCE (zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, terminální selhání ledvin). S glifloziny jsou tedy spojena velká očekávání ohledně možného zlepšení velmi špatné kardiovaskulární a renální prognózy pacientů s diabetem 2. typu.

Velká očekávání lze ilustrovat odhady dvacetileté prognózy pacientů léčených glifloziny na podkladě průběžných analýz studií s dapagliflozinem, kdy se předpokládá 18% snížení výskytu terminálního selhání ledvin (Dziuba et al., 2014).

Studie EMPA‑REG OUTCOME vyniká ve srovnání s podobnými studiemi se saxagliptinem (SAVOR‑TIMI 53, Scirica et al., 2013) a sitagliptinem (TECOS, Green et al., 2015), které neprokázaly žádný (ani pozitivní, ani negativní) vliv gliptinů na kardiovaskulární sledované parametry.

Výsledky komentované publikované studie EMPA‑REG OUTCOME jsou velmi nadějné. Léčba empagliflozinem by mohla významně zlepšit prognózu pacientů s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a kardiovaskulárním onemocněním.

Literatura