Warfarin a jeho rizika u dialyzovaných nemocných s fibrilací síní

Fibrilace síní (artrial fibrillation, AF) je nejčastější srdeční arytmií v populaci a je nezávislým rizikovým faktorem vzniku cévní mozkové příhody (CMP). Pacienti s AF, kteří trpí selháním ledvin a jsou léčeni dialýzou, mají až pětkrát vyšší riziko vzniku CMP, než je tomu v populaci bez chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) (Seliger et al., 2003; Wolf et al., 1991). Prevalence AF se u nemocných s těžkým poškozením ledvin zvyšuje (odhad 7–20 %), jelikož do dialyzačního léčení vstupuje stále více starších, polymorbidních nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Roli při vzniku AF mohou hrát i časté iontové změny, které se u nemocných s terminálním selháním ledvin vyskytují, ale i změny volumové (převodnění v mezidialyzačním období a ultrafiltrace během dialýzy). Warfarin, antagonista vitaminu K, je po dlouhou dobu hlavním antikoagulanciem používaným v prevenci CMP u nemocných s AF.

U nemocných se selháním ledvin se ale již dlouho ví, že v důsledku neselektivní blokády vitaminu K přispívá warfarin k akceleraci vaskulárních kalcifikací (blokádou matrix Gla‑proteinu a Gas‑6), čímž nepřímo zvyšuje riziko vzniku ischemické CMP. Vzhledem k tomuto jeho negativnímu působení trvá mezi lékaři pochybnost, zda je příznivý účinek warfarinu u nemocných se selháním ledvin skutečně stejný jako u populace bez CKD. Navíc vzhledem k faktu, že nemocní s CKD mají v porovnání se zdravou populací zvýšené riziko krvácení (trombocytopatie, vliv podávání antikoagulační léčby během hemodialýzy), je podávání warfarinu u této skupiny nemocných zatíženo výrazně vyšším sklonem ke krvácivým komplikacím. Na druhé straně většina nových antikoagulancií (přímé inhibitory trombinu či inhibitory aktivovaného faktoru Xa), která nezasahují do metabolismu vitaminu K, je kontraindikována u nemocných s těžkou renální dysfunkcí, a tudíž mnoho jiných alternativ v antikoagulační léčbě nemocných se selháním ledvin nemáme. Observační studie, jež zkoumaly účinek podávání warfarinu na prevenci vzniku CMP a současně krvácení u dialyzovaných nemocných, však přinesly kontroverzní výsledky (Olesen et al., 2012; Chan et al., 2009; Winkelmayer et al., 2011; Wizemann et al., 2010), a proto se autoři komentovaného článku pokusili ve své studii nalézt odpověď na toto kontroverzní téma.

Autoři provedli populační, retrospektivní studii na kohortě nemocných z provincií Quebec a Ontario v Kanadě starších 65 let, kteří byli v letech 1998–2007 přijati do nemocnice s primární AF (základní diagnóza při přijetí) či sekundární AF (vedlejší diagnóza uvedená v propouštěcí zprávě vedoucí k warfarinizaci). Tito nemocní byli rozděleni do skupiny dialyzovaných nemocných (hemodialýza či peritoneální dialýza) a nedialyzovaných nemocných a současně na nemocné, kterým byl v prvních 30 dnech od přijetí předepsán warfarin, a na ty, kterým předepsán nebyl. Primárním sledovaným ukazatelem studie byl výskyt CMP či krvácení v období po 30 dnech od propuštění z nemocnice a zahájení léčby warfarinem u dialyzovaných a nedialyzovaných nemocných. Výskyt AF byl dohledáván z údajů databáze nemocných a kódů diagnóz při propuštění, informace o následné léčbě nemocných pak byly získávány z databáze zdravotních pojišťoven. Výskyt komplikací (CMP či krvácení) byl poté zjišťován ze záznamů o akutních ošetřeních či o následných hospitalizacích pro tyto komplikace. Krvácivé příhody ve studii byly definovány jako intracerebrální krvácení (hemoragické CMP), krvácení do gastrointestinálního traktu, krvácení do oka, hematurie a krvácení blíže neurčené spojené se změnami v krevním obraze.

Celkem bylo do sledování zařazeno 204 210 nedialyzovaných nemocných a 1 626 dialyzovaných pacientů (dialýza v průběhu posledních 12 měsíců). Dialyzovaní nemocní byli v porovnání s nedialyzovanými mladší, častěji muži, měli vyšší výskyt hypertenze, městnavého srdečního selhání, ICHS, diabetu a častější anamnézu krvácivých příhod.

Z těchto dialyzovaných bylo 756 (46 %) léčeno warfarinem, zatímco u skupiny nedialyzovaných byl warfarin podáván 51 % nemocných. V mnohorozměrové regresní analýze se ukázalo, že u nemocných v dialyzačním léčení se warfarin předepisuje s nižší frekvencí než u nedialyzovaných stejně nemocných pacientů (OR 0,83; 95% CI: 0,74–0,92). Ve skupině dialyzovaných nemocných s warfarinem bylo více pacientů s městnavým srdečním selháním a diabetem a současně s anamnézou menšího počtu krvácivých příhod v porovnání se skupinou dialyzovaných pacientů neužívajících warfarin. Tato skupina také měla vyšší riziko CMP podle skóre CHADS2, což byl jeden z hlavních důvodů, proč u ní byla warfarinizace zahajována.

Výsledky studie ukázaly, že u dialyzovaných nemocných užívajících warfarin nebyla nižší incidence CMP v porovnání s dialyzovanými newarfarinizovanými (incidence 3,37 vs. 2,91/100 paciento‑roků; p = 0,44), zatímco u nedialyzované populace snížilo užívání warfarinu riziko vzniku CMP signifikantně (2,19 vs. 2,51/100 paciento‑roků; p < 0,001). I po zohlednění všech přídatných faktorů nesnížila warfarinizace riziko CMP u dialyzovaných nemocných proti newarfarinizovaným dialyzovaným (adjustované relativní riziko – HR – 1,14; 95% interval spolehlivosti – CI: 0,78–1,67), zatímco u nedialyzovaných nemocných se toto riziko snížilo o 13 %.

Pokud jde o riziko krvácení, pak toto bylo zvýšeno jak u skupiny dialyzovaných, tak u nedialyzovaných v případě, že nemocní užívali warfarin. Toto riziko zůstalo zvýšené i po adjustaci výsledků na další faktory a bylo u dialyzovaných nemocných vyšší o 44 % (adjustované HR 1,44; 95% CI: 1,13–1,85) a u nedialyzovaných bylo vyšší o 19 % (adjustované HR 1,19; 95% CI: 1,16–1,22).

Autoři tedy svou retrospektivní analýzu shrnují tak, že užívání warfarinu nesnižuje u dialyzovaných nemocných riziko ischemické CMP, ale zvyšuje riziko krvácivých komplikací.