Paricalcitol snižuje proteinurii přímým působením na podocyty

Hlavním prediktorem progrese a rizika vývoje terminálního selhání ledvin je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin proteinurie (de Zeeuw, 2008). Hlavním patogenetickým mechanismem vedoucím k proteinurii je poškození podocytů. Donedávna bylo možno dosáhnout snížení proteinurie a zpomalení progrese chronické renální insuficience (jen ale asi o 20–30 %) pouze optimální kontrolou krevního tlaku a inhibicí systému renin‑angiotensin‑aldosteron (např. u diabetiků 2. typu – Brenner et al., 2001; Lewis et al., 2001). U většiny pacientů s chronickou renální insuficiencí se ale přes léčbu inhibitory ACE či blokátory receptorů AT₁pro angiotensin II (sartany) vyvine terminální selhání ledvin, pokud dříve vzhledem ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku nezemřou.

Komentovaná propektivní randomizovaná dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie VITAL (de Zeeuw et al., 2010) sledovala vliv selektivního agonisty receptoru pro vitamin D paricalcitolu na proteinurii u pacientů s diabetem 2. typu.

Do studie bylo zařazeno celkem 281 pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií, která byla definována přítomností albuminurie vyjádřené jako poměr albumin/kreatinin v prvním ranním vzorku moči v rozmezí 11–339 mg/mmol a kalkulovanou glomerulární filtrací v rozmezí 15–90 ml/min/1,73 m². Pacienti museli být starší než 20 let a museli být léčeni stabilní dávkou inhibitoru ACE nebo sartanu alespoň tři měsíce před vstupem do studie. Sérová koncentrace PTH musela být v okamžiku randomiizace 35–500 pg/ml a koncentrace kalcia musela být nižší než 2,45 mmol/l.

Při randomizaci byli pacienti stratifikováni dle vstupní kalkulované glomerulární filtrace (nižší a vyšší než 40 ml/min/1,73 m²) a dle vstupní albuminurie (nižší a vyšší než 113 mg/mmol). V rámci každé podskupiny byli pacienti randomizováni k léčbě 1 μg nebo 2 μg paricalcitolu nebo užívání placeba jednou denně. Pacienti byli dále sledováni 24 týdnů. Pokud krevní tlak při opakovaných kontrolách překročil 130/80 mm Hg, byla akcentována antihypertenzní medikace, dávky inhibitorů ACE a sartanů ale nebylo možno v průběhu studie měnit.

Primárním sledovaným parametrem byla procentuální změna geometrického průměru poměru albumin/kreatinin mezi vstupním a posledním měřením na konci týdenní doby sledování (po 24 týdnech). Průměrný věk pacientů byl 64 let, cca 70 % z nich bylo mužů, většina z nich (cca 70 %) byla bělošského původu, průměrná doba trvání diabetu byla 17 let, průměrný krevní tlak před vstupem do studie byl 142/73 mm Hg. Hypertenze byla přítomna u všech pacientů, cca 80 % pacientů mělo hyperlipidémii, 30 % ischemickou chorobu srdeční, 20 % ischemickou chorobu dolních končetin a cca 17 % chronické srdeční selhání. Střední poměr albumin/kreatinin byl 73 mg/mmol, což zhruba odpovídalo albuminurii 700 mg/24 h (28 % pacientů mělo mikroalbuminurii a 72 % pacientů mělo makroalbuminurii). Střední kalkulovaná glomerulární filtrace byla 37 ml/min/1,73 m². Střední sérová koncentrace parathormonu byla 70 pg/ml. Téměř polovina pacientů užívala sartan, asi čtvrtina inhibitor ACE a další čtvrtina kombinaci obou látek.

Změna geometrického průměru poměru albumin/kreatinin byla o 15 % větší u pacientů léčených paricalcitolem (oběma dávkami) než u pacientů na placebu, rozdíl byl větší u pacientů léčených 2 μg paricalcitolu (o 18 %) než u pacientů léčených jen 1 μg paricalcitolu (o 11 %). Při hodnocení změny geometrického průměru 24hodinové albuminurie nebyl rozdíl mezi placebem a dávkou 1 μg paricalcitolu statisticky významný, ale u pacientů léčených 2 μg paricalcitolu byl rozdíl proti placebu (28 %) vysoce statisticky významný. Pokles albuminurie u pacientů léčených 2 μg paricalcitolu ve srovnání s placebem (o 18 %) byl statisticky významný již po čtyřech týdnech léčby a zůstával významný v celém šestiměsíčním průběhu sledování. Pokles albuminurie byl u pacientů léčených 2 μg paricalcitolu provázen také mírným, ale statisticky významným poklesem kalkulované glomerulární filtrace a systolického krevního tlaku. Pokles systolického krevního tlaku se ale na celkovém antiproteinurickém účinku paricalcitolu podílel maximálně 16 %. Albuminurie, kalkulovaná glomerulární filtrace a systolický krevní tlak se vrátily ke vstupním hodnotám 30 až 60 dní po vysazení paricalcitolu. U pacientů léčených 2 μg paricalcitolu také významně poklesla sérová koncentrace PTH (z 90 na 40 pg/ml). Pokles albuminurie negativně koreloval se sérovou koncentrací paricalcitolu. Vliv paricalcitolu na albuminurii byl významně vyšší u pacientů s vyšší močovou exkrecí sodíku (> 178 mmol/24 h), ale neměl žádný vztah k podávané dávce inhibitoru ACE nebo sartanu. Výskyt nežádoucích účinků (včetně hyperkalcémie) se nelišil mezi pacienty, kteří dostávali paricalcitol, a pacienty, kteří dostávali placebo. Ve skupině léčené 2 μg paricalcitolu byla tři úmrtí související pravděpodobně s komorbiditami pacientů, nikoli s léčbou paricalcitolem.