Febrilie nejasné etiologie

Protrahované febrilní stavy nejasné etiologie navzdory intenzivnímu vyšetřování patří z diagnostického hlediska mezi nejnáročnější medicínské problémy. Jsou noční můrou nejen pro lékaře, ale především pro pacienta samotného. Náročné a často opakované diagnostické intervence s negativním výsledkem a související bezmocnost lékaře vysvětlit nejen příčinu potíží, ale i formulovat prognostické závěry, často vedou k nedůvěře nemocného či jeho blízkých a k anxiózně-depresivnímu ladění.

Od doby první definice tzv. horečky nejasné etiologie (FUO - fever of unknown origin) učiněné Petersdorfem a Beesonem v roce 1961 (anamnéza delší než 3 týdny, opakovaně teploty > 38,3 ºC, diagnóza nejasná po týdenním cíleném vyšetřování za hospitalizace) se mnohé změnilo. Jednak byla navržena nová klasifikace FUO. Ta rozlišuje její čtyři formy: 1) klasickou formu (odpovídá původní definici s výjimkou nutnosti vyšetřování nemocného za hospitalizace, připouští tři ambulantní návštěvy nebo jeden týden invazivního a „inteligentního“ ambulantního vyšetřování), 2) nosokomiální FUO, 3) neutropenickou FUO, 4) FUO spojenou s HIV infekcí.

Dále se díky moderním diagnostickým technologiím a terapeutickým možnostem změnil charakter, resp. spektrum onemocnění, které jsou příčinou FUO. Zatímco dříve byla v našich geografických oblastech nejčastější příčinou FUO infekce, dnes jsou to především autoimunitní zánětlivá onemocnění a malignity (Schneider et al. 2005). Dle recentní holandské studie byla distribuce příčin FUO následující: 22 % systémová autoimunitní onemocnění, 16 % infekční, 7 % malignity, 4 % různé; bez diagnózy zůstalo 51 % případů (Bleeker-Rovers et al., 2007). Přibývá rovněž pacientů, kteří jsou vyšetřováni pro dlouhotrvající elevaci zánětlivých markerů (CRP, FW) a kteří mohou, ale nemusejí mít doprovodnou zvýšenou tělesnou teplotu. Pro tyto skupiny se v literatuře objevuje termín zánět nejasného původu (IUO - inflammation of unknown origin; Vanderschueren et al, 2009). Ukazuje se však, že spektrum příčin IUO a diagnostické postupy se od FUO v zásadě neliší.

Zásadní otázkou pro klinika je, jakým optimálním způsobem u těchto pacientů diagnosticky postupovat. Účelná a rychlá diagnostika nejen ušetří pacienta od protrahovaného a často invazivního vyšetřování (opakované náběry, kontrastní vyšetření, endoskopická a bioptická vyšetření apod.), ale rovněž sníží i nároky na ekonomické zdroje. Účelná a rychlá diagnostika v případě FUO má však v rutinní klinické praxi svá úskalí. Ačkoli lze v literatuře nalézt mnohé algoritmy diagnostického postupu, žádný není a ani nemůže být univerzální. Dosud bylo popsáno více než 200 onemocnění, která mohou být zvažována jako příčina FUO. Nezastupitelnou úlohu v procesu diagnostiky FUO bude mít vždy inteligentní klinický úsudek, vycházející z potenciálních klinických vodítek (PDC - potentionally diagnostic clue). Ta musejí zahrnovat vyhodnocení řady obecných faktorů, které určují pravděpodobnost jednotlivých příčin, a tudíž umožní vytvoření individuálního diagnostického plánu. Stavebními kameny PDC jsou věk, pohlaví, geografická, sociální a pracovní anamnéza, faktory prostředí, náchylnost jedince k infekcím (klasickým či oportunním) a samozřejmě detailní analýza projevů a symptomů onemocnění. V případě neobjasnění příčiny FUO (i v dnešní době až 30%) může být oprávněným postupem strategie ostražitého vyčkávání. Důležité je však rozpoznat stavy, kdy časové prodlení může ovlivnit osud nemocných. Anamnéza váhového úbytku, pocitu dušnosti, noční pocení a laboratorní nález vysokého CRP, FW a progredující anémie řadí popsanou kasuistiku právě do této druhé skupiny.

Ačkoli je FW zcela nespecifickým nálezem, je v případě úvodní rozvahy vyšetřením velmi cenným. Přítomnost nápadně vysoké sedimentace erytrocytů u FUO poskytuje dvě klíčové informace: 1) poukazuje na závažnou příčinu FUO, 2) je důkazem pro systémovou zánětlivou odpověď organismu. Rozložení diagnóz u nemocných s FW převyšující 100 mm/h je dle některých studií následující: 58 % má malignitu (nejčastěji lymfom, myelom nebo metastatické nádory prsů a tlustého střeva) a 25 % má infekce (typicky endokarditidu) či autoimunitní zánětlivá onemocnění typu revmatoidní artritidy nebo velkobuněčné arteriitidy. Z kasuistiky neplyne jednoznačně posloupnost provedení jednotlivých vyšetření, nicméně uvedená absence specifických klinických vodítek opravňuje k časnému zařazení kontrastního CT vyšetření plic, břicha a malé pánve do diagnostického postupu. Toto vyšetření může odhalit okultní absces (u této nemocné se nabízí souvislost s odběrem ledviny), abdominální nebo mediastinální lymfadenopatii (u lymfomů nebo granulomatózních procesů), neoplastický proces (nádory ledviny, střeva apod.) a může diagnostikovat zánětlivá onemocnění axiálního skeletu (spinální epidurální absces, osteomyelitidy v oblasti páteře). Plicní CT vyšetření je hodnotné pro možnost detekce malých nodulárních změn (v případě např. fungálních, mykobakteriálních či nokardiových infekcí či malignit) a i při provedení běžného protokolu může zkušený radiolog vyloučit závažnější tromboembolickou nemoc, která může být příčinou FUO spojenou se zánětlivou odpovědí a intolerancí námahy.

Anamnéza, závěry fyzikálního vyšetření, negativní nález na CT a echokardiografické vyšetření společně s negativními výsledky opakovaného mikrobiologického a imunologického vyšetření umožňuje významné zúžení naší diferenciální diagnostiky. Jaká je u této nemocné pravděpodobnost infekce? Již anamnéza dosud zdravé, imunokompetentní 57leté ženy, převážně noční charakter febrilií, negativita prokalcitoninu (zejména opakovaná negativní vyšetření) činí diagnózu běžného bakteriálního či mykotického onemocnění vysoce nepravděpodobnou. Výjimkou může být ohraničený absces v hlubokém kompartmentu (v tomto případě se nabízí souvislost s dárcovstvím ledviny před šesti měsíci), který nemusí být provázen pozitivitou prokalcitoninu. Kontrastní multidetektorové CT vyšetření by však mělo na jeho přítomnost upozornit. Jsou možné jiné infekce, které nemají vyjádřené orgánově specifické symptomy a probíhají pod obrazem FUO? V úvahu přicházejí patogeny vyvolávající syndrom protrahované mononukleózy – virus Epsteina-Barrové (EBV), cytomegalovirus (CMV), human herpesvirus 6 (HHV-6), HIV a Toxoplasma gondii (Hurt a Tamaro, 2007). U imunokompetentních osob však tyto infekce – s výjimkou HIV - obvykle odeznívají spontánně. Absence dalších symptomů (lymfadenopatie, faryngitidy, exantém apod.) a negativita DNA diagnostiky nadále snižují pravděpodobnost těchto infekcí. Protrahované febrilní zánětlivé onemocnění s celkovým neprospíváním, hubnutím, nočním pocením může mít příčinu ve Whippleově nemoci, způsobené Tropheryma whipplei. Toto onemocnění však bývá provázeno dalšími symptomy, které v tomto případě nejsou vyjádřeny (polyartritidy, bolesti břicha, průjmy, změny osobnosti).

Jaká je za těchto okolností pravděpodobnost maligního či granulomatózního (např. sarkoidóza) onemocnění? Největší pozornost přitahuje zvýšená hodnota volných lehkých řetězců. Ve spojení s FUO může předznamenávat přítomnost lymfoproliferativních onemocnění (včetně smíšené kryoglobulinémie) či maligních monoklonálních gamapatií. Dostupnost CT vyšetření plic, břicha a malé pánve (z kasuistiky neplyne, zda bylo provedeno i CT vyšetření hrudníku) obecně významně snížilo procento malignit jako příčin FUO. Na druhé straně negativní nález tuto skupinu onemocnění spolehlivě nevylučuje, podobně jako testování dostupných onkomarkerů. Nicméně v kombinaci s histologickým vyšetřením kostní dřeně a koloskopií (diagnostická výtěžnost koloskopie je zejména u starších pacientů z pohledu hledání příčin FUO vyšší než gastroskopické a u žen gynekologické vyšetření) je pravděpodobnost hematologické i nehematologické malignity významně menší, než je pravděpodobnost třetí skupiny onemocnění – autoimunitních zánětlivých chorob.

Která z těchto onemocnění přicházejí v úvahu u pacientky s negativním opakovaným vyšetřením autoprotilátek a chudým orgánově specifickým projevům? Do diferenciální diagnostiky patří Stillova choroba dospělých, revmatoidní artritida s pozdním vznikem (late-onset RA), polyarteriitis nodosa a vaskulitidy velkých tepen. Každá z těchto jednotek se může manifestovat jako FUO s hubnutím, nočním pocením, vysokou sedimentací a anémií chronických chorob. Stillova choroba dospělých může být značným diagnostickým oříškem a je diagnózou per exclusionem. Jsou však pro ni typické další symptomy, které v komentované kasuistice chybějí, včetně artralgií, exantému typicky lososové barvy, hepatosplenomegalie s elevací aminotransferáz, leukocytózy s posunem doleva a nápadné vysoké hodnoty ferritinu (v kasuistice neuvedeny) (Chvojka et al., 2009). Late-onset RA se může v úvodu manifestovat jako FUO bez postižení kloubů. Rovněž negativita revmatoidního faktoru nevylučuje toto onemocnění (u 30 % pacientů). Typický je náhlý začátek onemocnění, obvykle ve věku nad 60 let. Diagnostickým vodítkem zde může být přítomnost protilátek proti cyklickému citrulinovému peptidu. Věk, ženské pohlaví a charakter potíží však směřují k nejpravděpodobnější diagnóze ze skupiny autoimunitních zánětlivých chorob - vaskulitidě postihující velké tepny. Mezi ně patří především obrovskobuněčná (temporální) arteriitida, Takayasuova arteriitida a široká skupina aortitid. Ačkoli věk a vysoká sedimentace připouštějí diagnózu temporální arteriitidy, nepřítomnost bolestí hlavy, čelistních klaudikací, poruch vizu či doprovodné revmatické polymyalgie pravděpodobnost této diagnózy snižují (ale nevylučují, podobně jako nepřítomnost fyzikálního nálezu v oblasti temporální arterie!). Na druhou stranu udávané dechové potíže mohou až v 10 % provázet tuto nemoc. Jednou z jejich příčin jsou peribronchiální a intersticiální granulomy. Takayasuova arteriitida je chronická vaskulitida postihující primárně aortu a její primární větve. Zánět může postihnout jen lokalizovanou část hrudní či břišní aorty nebo celý její průběh. Zánětlivý proces vede ke ztluštění stěny postižené tepny s jejím následným zúžením, okluzí nebo dilatací. Velmi důležitým vodítkem k její diagnóze je precizní fyzikální vyšetření tepen, především aortálního oblouku. Přítomnost šelestu (subklaviální tepny, břišní aorta) a zejména tlaková a pulsová diference na obou pažích je v kontextu teplot, hubnutí, anémie a vysoké sedimentace u ženy vysoce sugestivním diagnostickým vodítkem (odtud synonymum bezpulsová nemoc). Onemocnění se však může manifestovat v časné fázi (tzv. pre-bezpulsové systémové stadium) pouze jako FUO, tj. bez doprovodných vaskulárních symptomů (Uthmann et al., 1999). Pokud autoři prováděli CT vyšetření i v rozsahu hrudníku, byla by zajímavá jeho reevaluace s cíleným dotazem na cévní změny, odpovídající jejich distribuci při PET-CT. Klinicky zůstává nevysvětlena příčina dušnosti nemocné. Pomineme-li jako kofaktor anémii, nabízí se přímá souvislost s vaskulitidou. Až 50 % nemocných má postižení plicních tepen, které může být příčinou plicní hypertenze, a tudíž dušnosti (echokardiografický nález plicní hypertenze?). Nejčastějším CT nálezem je parenchymový mozaicismus (u 40-50 % postižených), způsobený postižením periferních arterií s plexogenní arteriopatií. Dalším nálezem mohou být nodulární infiltráty způsobené extravaskulární granulomatózou či intersticiální postižení. Jinou příčinou dušnosti může být srdeční selhávání při dilataci aorty s následnou aortální insuficiencí. Vyšetření antiendoteliálních protilátek dokresluje diagnózu, ale není pro ni specifické a diagnostická hodnota tohoto vyšetření zůstává nejistá. Kasuistika poukazuje nejen na složitost a úskalí diagnostiky FUO, ale rovněž demonstruje potenciál nových zobrazovacích metod, v tomto případě PET-CT. Sami jsme recentně na sérii pacientů s FUO demonstrovali výtěžnost tohoto vyšetření, včetně diagnostiky vaskulitid velkých tepen (Ferda et al., 2010). Domníváme se, že by toto vyšetření nemělo stát až na konci pomyslného diagnostického řetězce, a to zejména u stavů, kdy nepřítomnost jasných klinických vodítek je spojena s negativními laboratorními (mikrobiologickými, imunologickými) nálezy, negativním CT vyšetřením hrudníku, břicha, malé pánve a popř. kolposkopickým nálezem. V přísně individuálních případech je na místě zvážit nahrazení klasického CT vyšetření primárním vyšetřením PET-CT.

Klíčové body

• Mění se spektrum onemocnění, které jsou příčinou FUO. Dominují autoimunitní zánětlivá onemocnění a malignity
• Nezastupitelnou úlohu v procesu diagnostiky mají potenciální klinická vodítka
• Je zásadní rozpoznat stavy, kdy není prostor pro „watchful waiting“
• Kombinace absence specifických klinických vodítek, výrazné systémové zánětlivé odpovědi a negativity výsledků standardních zobrazovacích a laboratorních vyšetření nutí k vyloučení vaskulitidy velkých tepen jako příčiny FUO
• V těchto individuálních případech včas zvážit zařazení PET‑CT do diagnostického procesu
• Takayasuova arteriitida se může manifestovat jako FUO