Endoteliální progenitorové buňky u Asiatů po transplantaci ledviny

Četné studie prokazují, že chronické selhání ledvin vede k endoteliální dysfunkci. Samotné závažné snížení renálních funkcí tak představuje nezávislý rizikový faktor a riziko kardiovaskulárního onemocnění je u nemocných s dysfunkcí ledvin léčených dialýzou mnohonásobně vyšší. Pro detekci a odhad rizika kardiovaskulárního postižení lze užít řady klinických i laboratorních vyšetření. Citlivými markery umožňujícími posoudit riziko endoteliální dysfunkce jsou i cirkulující endoteliální buňky. Cévní změny jsou při dlouhodobém dialyzačním programu závažným limitujícím faktorem pro zařazení do programu transplantačního. I proto je významné zjištění, že dialyzovaní nemocní mají snížený počet cirkulujících EPC, a tedy, že jejich kardiovaskulární riziko je i z tohoto aspektu velmi vysoké.

Kardiovaskulární komplikace jsou nejčastější příčinou úmrtí po transplantaci ledviny. Jejich etiologie souvisí s endoteliální dysfunkcí spojenou se snížením počtu cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk (EPC). Mechanismy indukce těchto buněk z kostní dřeně i samotný mechanismus reparace poškozených endoteliálních buněk nejsou dosud plně objasněny. V modelových studiích se předpokládá, že ischémie (více akutní, méně chronická) aktivuje řadu interferujících faktorů (růstové faktory, enzymy, ligandy a povrchové markery), které ovlivňují aktivitu atrakce EPC z kostní dřeně a jejich strukturální modifikaci. Z tohoto hlediska se uvádí především aktivace na ischémii dependentních proangiogenních cytokinů, jako je SDF-1 (stroma cell-derived faktor-1) nebo VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Dalšími jsou placentární růstový faktor, G-CSF a GM-CSF. Přímo v kostní dřeni se pak významně účastní metaloproteináza-9. Pro její aktivaci je zřejmě klíčový účinek NO při aktivitě eNOS. Endoteliální progenitorové buňky se mohou významně podílet na integritě endotelu cév. Podle původní představy se mohou diferencovat do podoby endoteliálních buněk, a tím zacelit defekt v endotelu. Nověji se předpokládá, že jsou integrovány do endoteliálních buněk mechanismem „cell-cell fusion“. Je však možné, že se uplatňují oba mechanismy. EPC jsou mobilizovány a aktivovány z kostní dřeně do periferní cirkulace. Tento proces je regulován řadou růstových faktorů, enzymů, ligandů a receptorů buněčných povrchů, jakož i přímým účinkem zvýšeného průtoku krve v kostní dřeni.

Komentovaná práce sledovala periferní endoteliální progenitorové buňky pocházející z kostní dřeně. I když šlo o nevelký soubor nemocných, je významná svým zjištěním závislosti reparační schopnosti endoteliální dysfunkce související s úrovní funkce transplantované ledviny. Překvapivě nebyl na rozdíl od jiných studií prokázán vliv věku. Ve studiích u kardiologických nemocných bylo totiž ukázáno, že schopnost kostní dřeně reagovat na hypoxii (např. po infarktu myokardu) při vyšším věku klesá. Vysvětlením je zřejmě to, že na rozdíl např. od populace českých transplantovaných nemocných, je thajský soubor významně mladší. Překvapivě nebyl prokázán ani vliv tělesné hmotnosti (ale opět asijská populace v této věkové kategorii má obecně v průměru nižší BMI, i když číselné hodnoty nebyly ve studii uvedeny). Nezjištěný rozdíl mezi příjemci ledvin od živých a kadaverózních dárců mohl být vysvětlen tím, že u našich nemocných se transplantace od živých dárců provádějí často preemptivně a u mladších jedinců, a pokud je dialyzační léčba, tak pouze krátce; u thajské populace tyto rozdíly nebyly přítomny. Při podání ARB a inhibitorů ACE může být ovlivněna perfuze kostní dření, čímž by se mohl vysvětlit pozitivní účinek léčby. Je však možné, že to bylo ovlivněno pouze lepší renální funkcí transplantované ledviny. Účinek rHu-EPO je v literatuře popisován jako stimulační, v komentované studii však indikací pro podání rHu-EPO byla nepochybně renální anémie při zhoršené funkci. Jistě velmi významné bude zhodnocení vlivu imunosupresivní léčby. Vzhledem k tomu, že nejsou komparativní studie s podáváním imunosuprese jinak zdravým jedincům, lze její možný (a předpokládaný) vliv těžko jednoznačně odhadnout. Na jedné straně mohou ovlivnit koncentraci prozánětlivých cytokinů ve smyslu pozitivním, na straně druhé mohou ovlivnit jak aktivaci EPC z kostní dřeně, tak jejich vlastní reparační schopnosti úpravy buněk endotelu. V malém heterogenním souboru komentované práce tyto rozdíly zjištěny nebyly.

I když jsou výsledky komentované studie zajímavé a aktuální, nelze je přeceňovat. Vedle již zmíněné heterogenity a velikosti souboru byla statistická významnost převážně na nejnižší hladině. Je tedy zřejmé, že zjištěné nálezy jsou pilotní a je třeba rozsáhlejších studií k potvrzení jejich závěrů. Je třeba se také zaměřit na hlavní neimunitní komplikaci po transplantaci, tj. vysoký výskyt kardiovaskulárních komplikací s možností je i touto cestou ovlivnit.