Paricalcitol snižuje u pacientů s chronickou renální insuficiencí proteinurii a mohl by mít renoprotektivní účinky
Fishbane S, Chittineni H, Packman M, et al. Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2009;54:647–662.
Proteinurie je u chronických onemocnění ledvin nejlepším prediktorem progrese chronické renální insuficience a vývoje terminálního selhání ledvin (de Zeeuw, 2008). Látky, které snižují proteinurii (např. inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu či antagonisté angiotensinu), snižují riziko zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu a vývoje terminálního selhání ledvin (Brenner et al., 2001; Lewis et al., 2001), zpravidla ale jen o 20–30 %, u většiny pacientů s pokročilou chronickou renální insuficiencí se nakonec stejně vyvine terminální selhání ledvin, pokud dříve vzhledem ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku nezemře obvykle na kardiovaskulární onemocnění.
Vitamin D má zřejmě i renoprotektivní účinek. Snižuje proliferaci T‑lymfocytů a produkci TGFβ, inhibuje expresi genu pro renin (Li et al., 2002) a zmírňuje poškození podocytů (Kuhlmann et al., 2004).
Cílem komentované randomizované kontrolované studie bylo prokázat antiproteinurický účinek selektivního aktivátoru receptoru pro vitamin D paricalcitolu.
Do studie bylo zařazeno celkem 61 pacientů ve věku 18–85 let s proteinurií (poměr protein/kreatinin v moči > 0,4 g/g vyloučeného kreatininu), glomerulární filtrací odhadovanou na základě rovnice MDRD v rozmezí 15–90 ml/min/1,73 m2 a parathormonem v rozmezí 20–250 pg/ml. Pokud byli pacienti léčeni inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, byla podávaná dávka dle mínění ošetřujícího lékaře optimalizována a nebyla již pak v průběhu studie měněna. Vybraní pacienti byli randomizováni k šestiměsíční léčbě perorálním paricalcitolem (1 μg/den, s možností zvýšit na 2 μg denně, jestliže koncentrace PTH přesáhla 200 pg/ml) nebo užívání placeba.
Studii ukončilo 50 osob; ve vstupních charakteristikách nebyl významný rozdíl mezi pacienty léčenými paricalcitolem a placebem. Proteinurie klesla u pacientů léčených paricalcitolem o 17,6% ± 47,8 % a statisticky nevýznamně stoupla u pacientů na placebu (+ 2,9 % ± 19 %; p = 0,04). Alespoň 10% pokles proteinurie byl zaznamenán u 26 % pacientů na placebu a u 57 % pacientů léčených paricalcitolem. Celkem 85 % pacientů léčených paricalcitolem dostávalo v průběhu studie trvale 1 μg paricalcitolu denně, u 5,4 % pacientů bylo nutno dávku paricalcitolu zvýšit na 2 μg pro vzestup PTH nad 200 pg/ml; naproti tomu u 9 % pacientů bylo nutno dávku paricalcitolu snížit na 1 μg obden pro pokles PTH pod 20 pg/ml. Systolický ani diastolický krevní tlak, počet podávaných antihypertenziv, ani dávka inhibitoru ACE či antagonisty angiotensinu se v průběhu sledování ani u pacientů léčených paricalcitolem, ani u pacientů na placebu významně nezměnily. Nežádoucí účinky byly u pacientů léčených paricalcitolem stejné jako v placebové skupině; nejčastěji šlo o infekce horních dýchacích cest a bolesti hlavy.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Agarwal R, Acharya M, Tian J, et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease.Kidney Int 2005;68:2823–2828.
- Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.N Engl J Med 2001;345:861–869.
- De Zeeuw D. Targeting proteinuria as a valid surrogate for individualized kidney protective therapy.Am J Kidney Dis 2008;51:713–716.
- Kuhlmann A, Haas CS, Gross ML, et al. 1,25‑dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat.Am J Physiol Renal Physiol 2004;286:F526–F533.
- Lambers Heerspink HJ, Agarwal R, Coyne DW, et al. The selective vitamin D receptor activator for albuminuria lowering (VITAL) study: study design and baseline characteristics.Am J Nephrol;2009;30:280–286.
- Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin‑receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes.N Engl J Med 2001;345:851–860.
- Li YC, Kong J, Wei M, et al. 1,25 dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin‑angiotensin system. J Clin Invest 2002;110:229–238.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: erytropoetin; proteinurie
Komentovaná randomizovaná kontrolovaná studie tedy potvrdila antiproteinurický účinek paricalcitolu, který byl popsán již dříve v rámci retrospektivního hodnocení bezpečnosti paricalcitolu na základě dat získaných ze tří randomizovaných kontrolovaných studií, které srovnávaly vliv perorálního paricalcitolu (průměrná týdenní dávka 9,5 μg) a placeba na sekundární hyperparatyreózu (Agarwal et al., 2005). Paricalcitol významně snížil proteinurii u 51 % pacientů, zatímco ve skupině léčené placebem došlo k významnému poklesu proteinurie pouze u 25 % nemocných. V rámci těchto studií ale byla proteinurie měřena jen semikvantitativně diagnostickými proužky. Antiproteinurický účinek byl i v této analýze nezávislý na podávání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu nebo antagonistů angiotensinu (užívalo je cca 70 % pacientů). Pokud byly samostatně hodnoceni pacienti, u nichž došlo k významnému poklesu sérové koncentrace PTH o 30 %, byl antiproteinurický účinek dokumentován u 27 z 51 (53 %) pacientů léčených paricalcitolem a u žádného ze sedmi pacientů s poklesem PTH na placebu (Agarwal et al., 2005).
S velkým zájmem jsou proto očekávany výsledky studie VITAL (Lambers Heerspink, 2009), která sledovala antiproteinurický účinek paricalcitolu u 281 pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu (poměr albumin/kreatinin v moči v rozmezí 100–3 000 mg/g vyloučeného kreatininu, střední hodnota 612,3 mg/g kreatininu), kteří byli randomizováni k léčbě paricalcitolem v dávce 1 μg nebo 2 μg nebo placebem a sledováni 24 týdnů. Předběžné (dosud nepublikované) výsledky prezentované vloni na kongresu Americké nefrologické společnosti potvrdily antiproteinurický účinek paricalcitolu, který byl závislý na dávce: u pacientů léčených 1 μg paricalcitolu byl prokázán jen statisticky nevýznamný trend k poklesu proteinurie (o 11 %), pokles proteinurie o 18 % byl ale statisticky významný u pacientů léčených 2 μg paricalcitolu.
Paricalcitol má tedy nepochybně významný antiproteinurický účinek, který lze prokázat i u pacientů léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisty angiotensinu. Tento účinek je závislý na dávce a je zřejmě nezávislý na vlivu na PTH. I když je možné, že k antiproteinurickému účinku přispívá inhibice systému renin‑angiotensin, aditivní antiproteinurický účinek paricalcitolu u pacientů již léčených inhibitory ACE či antagonisty angiotensinu svědčí pro význam mechanismů na systému renin‑angiotensin nezávislých. V úvahu připadá zejména přímý protektivní účinek paricalcitolu na podocyty; další studium mechanismů antiproteinurického účinku paricalcitolu (a dalších selektivních aktivátorů receptoru pro vitamin D) je jistě nezbytné.
Pokud v současné době probíhající studie PRIMO potvrdí u pacientů s chronickou renální insuficiencí také příznivý vliv paricalcitolu na hypertrofii levé komory, mohl by se paricalcitol stát dalším lékem, který by u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu či antagonisty angiotensinu dále snížil renální i kardiovaskulární riziko. Pozitivní výsledky střednědobých studií s pomocnými intermediárními cílovými parametry (proteinurie, hypertrofie levé komory srdeční) by ale také měly iniciovat velké dlouhodobé prospektivní randomizované kontrolované studie, které by potvrdily vliv paricalcitolu na celkovou i kardiovaskulární mortalitu, kardiovaskulární morbiditu a riziko zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu a vývoje terminálního selhání ledvin.