Makrofágy mají rozhodující roli v regulaci krevního tlaku při vysokém příjmu soli v dietě

Zvýšený příjem soli v dietě vede dle tradiční teorie uváděné ve většině učebnic fyziologie k expanzi extracelulárního objemu a přechodnému vzestupu krevního tlaku, který stimuluje zvýšené vylučování sodíku ledvinou s následnou normalizací extracelulárního objemu i krevního tlaku. U laboratorních zvířat nebo u lidí s normálně fungujícími ledvinami tedy zvýšený příjem soli v dietě k trvalé hypertenzi nevede a vývoj hypertenze u laboratorních zvířat senzitivních k příjmu soli (např. Dahlových potkanů senzitivních k příjmu soli) je obvykle vysvětlován poruchou funkce ledvin. Tradiční teorie také předpokládají, že retence sodíku v organismu je izoosmotická a že retinovaný sodík je volně směnitelný mezi extravaskulární (intersticiální) a intravaskulární tekutinou. Skupina Jense Titze z Erlangenu prokázala již ve svých předchozích pracích (Titze et al., 2003; Machnik et al., 2009), že retinovaný sodík se váže hyperosmoticky (ve vyšších koncentracích než v plazmě) v kůži, a také prokázala, že pro návrat sodíku retinovaného v kůži do cirkulace a jeho následnou renální eliminaci je rozhodující aktivace intersticiálních makrofágů prostřednictvím aktivace proteinu TonEBP (tonicity-responsive enhancer binding protein - vazebný protein usnadňující transkripci ve vztahu k zvýšenému osmotickému tlaku). Aktivované makrofágy zvyšují pod vlivem TonEBP transkripci vaskulárního endotelového růstového faktoru C (VEGF‑C), který stimuluje hyperplazii lymfatického cévního řečiště.

Navození deplece makrofágů nebo inhibice VEGF-C podáním solubilního VEGF receptoru 2 nebo 3 vedly u potkanů kmene Sprague-Dawley, kteří dostávali dietu obsahující 8 % soli, k vývoji na soli závislé hypertenze (Machnik et al., 2009). V komentované studii se autoři snažili zjistit, zda i mírnější zvýšení příjmu soli (dieta s nízkým obsahem soli a nahrazení vody 1% roztokem NaCl se současným podáváním mineralokortikoidu deoxykortikosteronacetátu [DOCA] nebo bez něj), které nezvyšuje u potkanů kmene Sprague-Dawley krevní tlak, zvyšuje infiltraci kůže makrofágy a aktivuje v makrofázích osu TonEBP-VEGF-C, a jaký má v tomto modelu vliv deplece makrofágů na kontrolu krevního tlaku.

Potkani kmene Sprague-Dawley byli rozděleni do šesti skupin. Zvířata ze skupiny 1 a 2 dostávala dietu s nízkým obsahem soli a k pití běžnou vodu z kohoutku. Skupiny 3-6 měly také nízkoslanou dietu, ale místo vody dostávaly k pití 1% roztok NaCl. Skupiny 5 a 6 dostávaly navíc denně 100 mg deoxykortikosteronacetátu (DOCA). Skupinám 2, 4 a 6 byly každých 72 hodin podány liposomy obsahující clodronát, které navodily depleci makrofágů.

Zatímco potkani, kteří dostávali mineralokortikoid DOCA, zůstávali normotenzní, podávání DOCA vedlo k vzestupu krevního tlaku cca o 10 mm Hg u potkanů, u nichž byla navozena deplece makrofágů. Vzestup krevního tlaku byl u zvířat dostávajících DOCA provázen zvýšenou akumulací extracelulární tekutiny a chloridů v podkoží a proteinurií; akumulace extracelulární tekutiny a chloridů v podkoží a proteinurie byla dále akcentována současným navozením deplece makrofágů. Podávání DOCA stimulovalo expresi TonEBP a VEGF-C v kůži spolu se zvýšenou expresí endotelové NO-syntázy a hyperplazií kožních lymfatik. Deplece makrofágů zabránila aktivaci TonEBP a zvýšené expresi VEGF-C a u těchto potkanů nedošlo ani k hyperplazii lymfatik.