Nové poznatky o genetickém původu membranózní glomerulonefritidy

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Stanescu HC, Arcos‑Burgos M, Medlar A, et al. Risk HLA‑DQA1 and PLA2R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:616–626.

Membranózní glomerulonefritida (MGN) má incidenci přibližně 1 : 100 000 osob ročně a představuje nejčastější diagnózu u dospělých s nefrotickým syndromem. Na podkladě typických histologických změn byla v 50. letech minulého století MGN rozpoznána jako samostatná klinicko-patologická jednotka. Díky dobře definovanému fenotypu představuje MGN vhodný objekt pro genetické asociační studie. Jedním z typických znaků MGN je přítomnost glomerulárních depozit, která obsahují imunoglobuliny a složky komplementu. U lidské formy MGN byly identifikovány dva významné antigeny, které jsou oba svým složením glykoproteiny. Prvním z nich je neutrální endopeptidáza, alloantigen vyskytující se u novorozenců s MGN, jejichž matky mají deficit tohoto enzymu (Debiec et al., 2002). Druhým antigenem, vyskytujícím se u dospělých jedinců s idiopatickou MGN, je M-typ fosfolipázového receptoru A2 (PLA2R1) (Beck et al., 2009). Kromě těchto antigenů byl v séru a glomerulech některých pacientů s idiopatickou MGN recentně popsán výskyt protilátek zaměřených proti dvěma dalším antigenům – aldosoreduktáze a mitochondriální superoxiddismutáze 2. Význam těchto protilátek není znám. Idiopatická MGN je považována za autoimunitní onemocnění, byl však rovněž pozorován její familiální výskyt, což nasvědčuje významu genetické predispozice u této choroby (Short et al., 1984). Identifikace rizikových alel či charakteru genetické predispozice může významně přispět k pochopení vzniku a vývoje onemocnění, a tím i nalezení specifické léčby.

S tímto cílem byla provedena asociační studie pomocí detekce bodových polymorfismů (SNP) u tří odlišných populací nemocných s idiopatickou MGN. Účastníky studie byli jedinci, původem běloši, ze tří separátních národních kohort (Francie: n = 75, Nizozemsko: n = 146, Velké Británie: n = 335), s diagnózou idiopatické MGN stanovenou na podkladě renální biopsie. Průměrný věk v jednotlivých podsouborech se pohyboval kolem 51 let a zřetelně převažovali jedinci mužského pohlaví (398/556). Výsledky byly porovnány s rasově odpovídajícími kontrolními soubory. Asociace byly vypočteny na podkladě rozložení alel pomocí χ2 testu.

Ve společné analýze údajů o 556 pacientech byla prokázána významná asociace mezi přítomností dvou genetických lokusů a diagnózou idiopatické MGN. V oblasti chromosomu 2q24 je lokalizován gen kódující PLA2R1 (SNP rs4664308, P = 8,6×10-29), u něhož je známo, že může být při MGN cílem autoimunitní reakce. Druhý genetický lokus je lokalizován v oblasti 6p21, která obsahuje gen kódující α1-řetězec HLA-DQ antigenu II. třídy (HLA-DQA1) (SNP rs2187668, P = 8,0×10-93). Vazba této alely na idiopatickou MGN byla mimořádně silná u všech tří studovaných populací (P = 1,8×10-9 u francouzské, P = 5,6×10-27 u nizozemské a P = 5,2×10-36 u britské populace). V případě, že byla u nosiče jedné rizikové alely detekována přítomnost další rizikové alely, se prokázalo, že dochází k několikanásobnému zvýšení rizika vzniku idiopatické MGN. U osob, které byly homozygoty pro rizikové alely obou genů, se riziko vzniku idiopatické MGN zvýšilo (odds ratio) na 78,5 (při 95% intervalu spolehlivosti 34,6-178,2).

Vazba idiopatické MGN na antigeny komplexu HLA-DR byla v minulosti studována na podkladě sérologických i genetických studií (Powis, 2003; Klouda et al., 1979; Vaughan et al., 1989). V současné studii se podařilo prokázat významně silnou vazbu mezi alelami HLA-DQA1 a idiopatickou MGN ve všech třech na sobě nezávislých pacientských souborech, a navíc také vazbu (ve dvou ze tří těchto souborů) mezi PLA2R1 a přítomností idiopatické MGN. Úspěch detekce těchto asociací lze přičítat především mimořádně rychlému rozvoji genetických metod, umožňujících přesnější HLA typizaci. Výsledky této studie nasvědčují představě, že antigenní odpověď organismu u idiopatické MGN je spojena s „rizikovým“ PLA2R1 epitopem na pozadí určité alelické formy genu pro HLA-DQA1, charakteristické pro idiopatickou MGN.

Komentář

Úplné zmapování lidského genomu a rychlý vývoj genotypizačních testů byly významným impulsem pro realizaci četných asociačních studií vedených s cílem odhalit kandidátní geny pro genetickou predispozici k některým nemocem. Výsledky mnoha asociačních studií však představovaly určité zklamání, neboť ve své většině neumožnily uspokojivě identifikovat kandidátní geny a upřesnit genetickou predispozici. Tím překvapivější jsou výsledky asociační studie Stanescua a spol., která prokázala silnou vazbu dvou genetických polymorfismů (SNP) kódujících HLA-DQA1 a PLA2R k idiopatické MGN. Význam výsledků studie umocňuje skutečnost, že průkazu vazby bylo dosaženo ve třech separátních pacientských podsouborech (francouzském, nizozemském, britském), které tvořily celkovou kohortu pacientů s idiopatickou MGN. To platí především o genu kódujícím HLA-DQA1, u něhož byla vazba nejtěsnější (vazba pozorována u všech tří podsouborů), poněkud v menší míře o genu kódujícím PLA2R1, u něhož byla vazba na idiopatickou MGN méně vyjádřena (vazba navíc prokázána pouze u dvou třetin podsouborů). Význam těchto pozorování je dále podepřen zjištěním, že aditivní nárůst rizikových alel u jedince zvyšuje přídatné riziko vzniku idiopatické MGN exponenciálně. U osob, které jsou dvojitými homozygoty pro obě rizikové alely, stoupá riziko vývoje idiopatické MGN téměř 80krát proti běžné populaci. Osoby v podobné výši rizika by bylo pravděpodobně účelné dispenzárně sledovat s ohledem na možný vznik idiopatické MGN. Úzký vztah mezi HLA systémem a idiopatickou MGN byl rozpoznán již v minulosti. HLA-DQA1 je součástí heterodimeru, skládajícího se z α-řetězce a β-řetězce, zakotvených v membráně. Heterodimer hraje ústřední roli v imunitním systému tím, že prezentuje peptidické epitopy, pocházející z extracelulárních antigenních proteinů. Ty by mohly být u idiopatické MGN pravděpodobně složeny z extracelulárních fragmentů PLA2R. V této souvislosti je třeba připomenout, že pátrání po autoantigenu, který vede u idiopatické MGN u lidí ke vzniku protilátkové produkce a ve svých důsledcích k tvorbě imunokomplexových depozit, provází celou éru výzkumu MGN a nebylo až doposud korunováno jednoznačným úspěchem. Lze předpokládat, že sekvenční varianty HLA-DQA1, exprimované v antigen-prezentujících buňkách (např. B-lymfocytech), mohou ovlivnit imunogenní charakteristiky prezentovaných antigenů. Jelikož výsledky komentované asociační studie naznačují možnou interakci mezi HLA-DQA1 a PLA2R v patogenezi idiopatické MGN, je možno uvažovat o tom, že nevelké změny v genových variantách (SNP) kódujících PLA2R mohou způsobit natolik významné konformační změny PLA2R, že se PLA2R stává antigenním pro vlastní organismus (Segelmark, 2011). Určitým podpůrným důkazem pro tento koncept je skutečnost, že PLA2R je přítomen jak v normálních podocytech, tak v imunitních depozitech pacientů s idiopatickou MGN. Alelické varianty genů kódujících HLA-DQA1 a PLA2R a jejich interakce tak mohou být klíčové pro vytvoření vrozené predispozice s určitým stupněm rizika vzniku idiopatické MGN. Komentovaná studie významně přispěla k oživení diskuse o významu genetických faktorů a mechanismu jejich uplatnění u řady chorob, vnímaných především jako chorob imunologických.

Literatura