Cílový krevní tlak po transplantaci ledviny: nízký, ale ne příliš

Carpenter MA, John A, Weir MR, et al. Cardiovascular disease, and death in the folic acid for vascular outcome reduction in transplantation trial. J Am Soc Nephrol 2014, doi: 10.1681/ASN.2013040435

Kardiovaskulární komplikace (KVK) jsou hlavní příčinou úmrtí u nemocných po transplantaci ledviny. Hypertenze je nezávislým rizikovým faktorem vzniku KVK v běžné populaci a kontrola hypertenze snižuje rizika vzniku a komplikací KVK a brání progresi chronického onemocnění ledvin (CKD). Nejistota zůstává u doporučení pro cílové hodnoty krevního tlaku u populace s vysokým rizikem, do které patří nemocní po transplantaci ledviny s CKD. Některé studie ukázaly přímo úměrnou závislost mezi krevním tlakem a KVK, zatímco u jiných studií byl pozorován vztah bimodální, tvaru křivky J anebo U, jinými slovy pozorovaly vysoké riziko u nemocných s nízkým krevním tlakem. Tento nelineární vztah může být přítomný v populacích s četnými komorbiditami, jakými jsou i nemocní s CKD, u kterých se častěji vyskytuje srdeční selhání a zvýšená tuhost cév. Tento fenomén asi nejvíce pozorujeme u dialyzovaných nemocných, u kterých bylo riziko úmrtí zvýšeno při hodnotě postdialyzačního systolického krevního tlaku > 180 mm Hg a < 140 mm Hg. U nemocných po transplantaci ledviny KDIGO doporučuje jako cílovou hodnotu krevního tlaku < 130/80 mm Hg. Cílem této studie bylo analyzovat data od více než 3 400 nemocných po transplantaci ledviny ve stabilním stavu, kteří se účastnili studie FAVORIT (Folic Acid for Vascular Outcome Reduction in Transplantation), s cílem ověřit vztah mezi krevním tlakem a riziky KVK, zvláště s otázkou nalézt rizikovou hodnotu krevního tlaku pro výskyt KVK.

Do této analýzy bylo zařazeno 3 474 účastníků studie FAVORIT, kteří měli kompletní data, z nichž 63 % bylo mužů a průměrný věk byl 53 let. Celkem 20 % nemocných mělo anamnézu KVK, 40 % bylo diabetiků a medián doby sledování po transplantaci ledviny byl průměrně 4 roky. Celkem 88 % nemocných na začátku sledování bylo léčeno alespoň jedním antihypertenzivem. Systolickou hypertenzi měli častěji starší pacienti, muži, ne běloši, diabetici a pacienti s vyšším BMI, vyšší koncentrací celkového cholesterolu a vyšším poměrem albuminu ke kreatininu v moči (ACR). Diastolickou hypertenzi měli častěji muži, ne běloši, kuřáci, pacienti s vyšší koncentrací celkového cholesterolu a ACR. Nižší diastolický krevní tlak měli starší jedinci, diabetici a pacienti s KVK.

Během čtyřletého sledování se vyskytlo 497 KVK, včetně 125 nefatálních IM, 49 iktů, 7 úspěšných resuscitací, 89 úmrtí z kardiovaskulárních příčin a 227 revaskularizací. Vzestup systolického krevního tlaku (TK) o 20 mm Hg byl spojen se vzestupem rizika o 35 %, největší riziko KVK příhod ale bylo zaznamenáno u nejnižších hodnot diastolického TK. Každé snížení diastolického TK pod hodnotu 70 mm Hg bylo spojeno s 51% rizikem KVK, tato rizika byla zjištěna v modelu, který předpokládal i vliv dalších rizikových faktorů. V modelu, který vyloučil vliv kouření, koncentrace LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů, BMI, typu dárce, věku dárce, léčby blokátory systému RAAS, blokátory kalciových kanálů a diuretik, bylo zvýšení systolického TK > 20 mm Hg spojeno s 32% rizikem a snížení diastolického TK < 70 mm Hg o každých 10 mm Hg bylo spojeno s 31% rizikem. V modelech, které počítaly jak vliv systolického, tak vliv diastolického TK, bylo zvýšení rizika KVK pozorováno u systolické hypertenze, ale nízký diastolický TK < 70 mm Hg byl výhodný jenom tehdy, pokud byl spojen se systolickým TK 120–139 mm Hg.

Ve studii zemřelo celkem 406 nemocných. Zvýšení systolického TK o každých 20 mm Hg bylo spojeno s 27% rizikem úmrtí, v případě modelu, který vyloučil vliv ostatních faktorů, bylo riziko úmrtí vyšší o 13 %. Diastolický TK > 70 mm Hg nebyl spojen s rizikem úmrtí, ale naopak snížení diastolického TK < 70 mm Hg o každých 10 mm Hg představovalo 50% riziko úmrtí v modelu zahrnujícím vliv ostatních rizik a 27% riziko v modelu samotného vlivu diastolického TK. Nejnižší riziko úmrtí bylo u pacientů se systolickým TK < 110 mm Hg oproti systolickému TK 120–129 mm Hg. V případě diastolického TK bylo nejvyšší riziko u hodnoty < 70 mm Hg.

V sekundární analýze složených cílových ukazatelů zahrnujících současně výskyt KVK a úmrtí byly výsledky studie podobné jako u individuálních cílů. Riziko selhání funkce štěpu bylo zvýšeno o 48 % u zvýšení o každých 20 mm Hg systolického TK do 160 mm Hg. V případě vyšších hodnot systolického TK již riziko nestoupalo. V případě diastolického TK nebylo riziko selhání štěpu ověřeno.

Tato studie prokázala, že vyšší hodnoty systolického krevního tlaku jsou silnými a nezávislými riziky vzniku kardiovaskulárních komplikací, úmrtí a ztráty štěpu, kdežto nízké hodnoty systolického krevního tlaku riziko nepředstavovaly. Naopak nízké hodnoty diastolického krevního tlaku byly rizikové pro KVK a úmrtí.

Komentář

Hypertenze je běžnou komplikací u nemocných po transplantaci ledviny. Její příčina je jistě multifaktoriální a kromě renální dysfunkce se na ní podílí i podávaná imunosupresiva. Podobně jako nemocní s CKD mají i nemocní po transplantaci signifikantně vyšší riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací, které je vyšší než u běžné populace. Navíc hypertenze představuje jeden z rizikových faktorů selhání funkce štěpu, i když kauzální vztah je obtížné ověřit. Je zajímavé, že v principu neexistují velké randomizované studie, které by ověřily účinnost hypertenziv v populaci nemocných po transplantaci ledviny. Jedinou výjimkou je studie SECRET, která studovala léčbu hypertenze candesartanem oproti placebu. Nábor do studie byl ukončen předčasně, protože výskyt primárního cíle (mortalita, kardiovaskulární morbidita a selhání štěpu) byl velmi nízký. Studie ale ukázala, že přísná kontrola krevního tlaku k hodnotám 130/80 mm Hg v candesartanovém rameni a 137/83 mm Hg v kontrolním rameni přispěla k výrazně nižšímu výskytu komplikací, než bylo předpokládáno. Menší krátkodobé studie ukázaly příznivý účinek léčby blokátory kalciových kanálů oproti placebu a dokonce proti inhibitorům ACE na funkci transplantované ledviny. Metaanalýza tato pozorování potvrdila a navíc dokonce ukázala na 25% snížení rizika ztráty štěpu. Proto některé odborné společnosti doporučují jakoukoli medikaci, která vede k cílovým hodnotám krevního tlaku.

Většina pozorování byla provedena s hydropyridinovými blokátory kalciových kanálů, které neinterferují s imunosupresivy. Protože jak inhibitory ACE, tak blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II mají akutní hemodynamický účinek na renální mikrocirkulaci vedoucí ke zhoršení renální funkce, mnoho pracovišť první tři měsíce tyto přípravky nepoužívá. Nicméně v dlouhodobém sledování a převážně u nemocných s albuminurií/proteinurií mají tyto přípravky svoje místo.

V řadě studií bylo prokázáno, že hypertenze zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací a že důsledné vyšetřování a léčba mohou snížit morbiditu i mortalitu na kardiovaskulární onemocnění. Je samozřejmé, že hypertenze bude, podobně jako v běžné populaci negativně ovlivňovat renální funkce a přežití transplantované ledviny. Cílový krevní tlak podle KDIGO 2012 je u nemocných po transplantaci ledviny 130/80 mm Hg bez ohledu na albuminurii. V minulosti byly doporučovány hodnoty nižší, zvláště u nemocných s proteinurií.

Komentovaná studie, která je post hoc analýzou velké klinické studie, přispěla k lepšímu popsání vlivu hypertenze na KVK a úmrtí u nemocných s funkční transplantovanou ledvinou. Její výsledky nejsou zcela překvapivé, protože již ve studii ALERT byl popsán divergentní vztah systolického a diastolického tlaku ke KVK: vyšší riziko představuje vysoká hodnota systolického krevního tlaku a nízká hodnota diastolického krevního tlaku. Toto inverzní pozorování je stejné i u nemocných léčených dialýzou nebo u nemocných s pokročilým onemocněním ledvin a je vysvětlováno akcelerovanou aterosklerózou a cévními kalcifikacemi. Znamená to také, že onemocnění cév u nemocných po transplantaci sice neprogreduje, ale také neregreduje a stále přetrvává. Práce Carpentera a spol. také nepomůže v identifikaci cílových hodnot krevního tlaku. Proto je asi nutné snižovat hodnoty systolického krevního tlaku do chvíle, než hodnota diastolického krevního tlaku klesne k 70 mm Hg. Jinými slovy: „Snižujte krevní tlak, ale ne příliš.“

Literatura