Ukazatele pre‑renálního akutního poškození ledvin – konec paradigmatu?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesh R, Ezingeard E, Mariat C, Bernardin G, Zeni F, Cohen Y, Tardy B, Souweine B, Vincent F, Darmon M. Diagnostic accuracy of early urinary index changes in differentiating transient from persistent acute kidney injury in critically ill patients: multicenter cohort study. Crit Care 2013;17:R56.
Rachoin JS, Daher R, Moussallem C, Milcarek B, Hunter K, Schorr C, Abboud M, Henry P, Weisberg LS. The fallacy of the BUN: creatinine ratio in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2248–2254.

Změny v pre‑ a post‑glomerulární arteriolární rezistenci zajišťují konstantní krevní průtok a glomerulární filtraci v relativně širokém rozmezí změn středního arteriálního tlaku. Proces renální autoregulace je řízen kombinací preglomerulární vazodilatace a postglomerulární vazokonstrikce. Pokles tkáňového perfuzního tlaku na hodnotu, kdy se průtok orgánem stává lineárně závislým na perfuzním tlaku, se nazývá autoregulační práh. Jeho hodnota je značně individuální, u zdravých ledvin se pohybuje na úrovni středního arteriálního tlaku kolem 70 mm Hg. Ztráta renální autoregulace a zvýšená intrarenální vazokonstrikce vedou k poklesu glomerulární filtrace a je hlavním mechanismem tzv. pre‑renální azotémie (PRA). Pokud je vyvolávající příčina včas korigována, jde o čistě funkční a reverzibilní dysfunkci, strukturální integrita ledvinné tkáně je neporušena. Pokud však vyvolávající inzult není eliminován, vede perzistující renální hypoperfuze k ischemické akutní tubulární nekróze (ATN). Akutní pre‑renální dysfunkci ledvin mohou kromě hypovolémie, hypotenze či nízkého srdečního vývoje vyvolat či potencovat léky, které interferují s renální autoregulací. Příkladem jsou nesteroidní antiflogistika, inhibitory angiotensin‑konvertujícího enzymu či blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II. Tyto látky mohou vést k akutnímu poškození ledvin (AKI) zejména za stavů hypovolémie, hypotenze, u starších nemocných s pokročilou aterosklerózou, intrarenální nefrosklerózou, u pacientů s preexistující renální nedostatečností či u nemocných s pokročilým srdečním selháním, jaterní cirhózou, nefrotickým syndromem a stenózou renálních tepen.

Včasné rozlišení mezi PRA a ATN, které společně představují až 75 % všech případů AKI, je důležité z hlediska léčebného přístupu. Časná detekce a korekce pre‑renálních příčin AKI může zabránit rozvoji strukturálního poškození tubulů, a tím i progresi AKI, a naopak, nepřiměřená tekutinová resuscitace může přispět k otoku renálního parenchymu a ve svém důsledku ke zhoršení ATN. Rozlišení obou diagnostických skupin v sobě navíc nese důležitou prognostickou informaci, kdy ATN má podstatně horší prognózu a rizika komplikací (Esson a Schrier, 2002). Historicky všechny učebnice uvádějí jako dvě základní diagnostické pomůcky, doporučované společně s klinickým úsudkem k odlišení funkčních forem AKI (tj. PRA) od strukturálních (tj. ATN), frakční exkreci sodíku do moči (FENa) a poměr sérových koncentrací urey a kreatininu. Teoreticky, pokud nejsou tubulární funkce poškozeny, je renální vazokonstrikce spojena se zvýšenou tubulární reabsorpcí sodíku, tj. FENa je nižší než 1 %. Podobně disproporce mezi relativně nižší sérovou koncentrací kreatininu a nepřiměřeně zvýšenou sérovou koncentrací urey signalizuje hypoperfuzí zvýšenou reabsorpci urey, tj. pre‑renální etiologii AKI. V české literatuře je obvykle poměr koncentrací kreatininu (v μmol/l) k uree (v mmol/l) ≤ 10 považován za indikátor PRA. V zahraniční literatuře je za ukazatel PRA zakotven poměr blood urea nitrogen (BUN) (mg/dl) k sérové koncentraci kreatininu (mg/dl) > 20. Spolehlivost obou tradičně uváděných indikátorů PRA testovaly dvě recentní studie, které budou níže společně komentovány.

V první studii Pons a spol. testovali diagnostický přínos časných změn močových nálezů pro rozlišení mezi přechodným (tj. pre‑renálním) a perzistentním AKI. Studie se zúčastnilo šest center a u 244 kriticky nemocných autoři prospektivně stanovovali v moči natrium, ureu a kreatinin každých šest hodin v prvních 24 hodinách od přijetí na jednotku intenzivní péče. PRA byla definována jako AKI, jehož příčinou je renální hypoperfuze a které je reverzibilní do tří dnů (≥ 50% pokles S‑kreatininu nebo jeho normalizace nebo obnova diurézy bez použití diuretik). Dle definice mělo z kohorty pacientů 54 PRA (22 %), 93 perzistentní AKI (38 %) a 97 nemocných bylo bez AKI (40 %). Žádný ze sledovaných ukazatelů (frakční exkrece sodíku, frakční exkrece urey, poměr koncentrace urey v moči a séru, poměr koncentrace kreatininu v moči a séru) nerozlišil v době přijetí PRA od perzistentního AKI (plocha pod ROC 0,5–0,59), včetně podskupiny pacientů bez diuretik a sepse. Výpovědní hodnota těchto ukazatelů se nezlepšila ani při dynamickém hodnocení jejich změn v čase (plocha pod ROC ≤ 65 pro všechny parametry). Autoři uzavírají, že žádný z testovaných parametrů není vhodný pro rozlišení mezi transitorními a perzistentními formami AKI.

Ve druhé studii Rachoin a spol. retrospektivně analyzovali vztah mezi hodnotami poměru BUN/kreatinin (BCR) a prognózou u 1 010 kriticky nemocných. Pacienti s BCR > 20 byli obecně starší, měli vyšší tíži akutního stavu a měli vyšší prevalenci diabetu, hypertenze, chronického srdečního selhání a CHOPN. Vztah mezi mortalitou a BCR měl tvar křivky J. BCR > 20 byl spojen s vyšší mortalitou a nižší pravděpodobností potřeby náhrady funkce ledvin. Závěr autorů je, že poměr BCR by neměl být používán k posouzení pre‑renální etiologie AKI u kriticky nemocných.

Komentář

Déle než 70 let používáme tradiční dělení AKI na pre‑renální, renální a post‑renální (Fishberg, 1937). Zatímco diagnostika post‑renální příčiny AKI nečiní v klinické praxi potíže, rozlišení mezi PRA a ATN je z řady důvodů problematické. Koncepčně je nutno na tyto skupiny pohlížet jako na pracovní diagnózy, nikoli jako na choroby. PRA a ATN mohou koexistovat u stejného pacienta, kdy některé oblasti ledvin mohou vykazovat známky ATN, zatímco v jiných částech parenchymu jsou tubuly morfologicky zcela normální. Chybějící důkazy o existenci ATN jako patomorfologického substrátu perzistentního AKI dále komplikují diskutovanou problematiku (Takasu et al., 2013). Z tohoto pohledu lze patofyziologické dělení považovat za nepřínosné či dokonce kontraproduktivní. Na druhou stranu je rozpoznání a včasná léčba extra‑renálních příčin AKI zcela zásadní (korekce hypovolémie, hypotenze, nitrobřišní hypertenze apod.). Komentované práce však doplňují řadu recentních studií, poukazujících na velmi omezenou diagnostickou a prognostickou spolehlivost tradičních vyšetření močového biochemismu (Bagshaw et al., 2006, 2013; Claure‑Del Granado et al., 2011). Kromě této skutečnosti uvedené studie podtrhují absenci obecně akceptované definice PRA (Macedo a Mehta, 2009). Bez existence zlatého diagnostického standardu je obtížné posuzovat spolehlivost jakéhokoli diagnostického testu. Z těchto důvodů zatím selhaly i studie testující schopnost nových biomarkerů (NGAL) rozlišit mezi transitorními a perzistujícími formami AKI (Nickolas et al., 2012). Problematickou je i pragmatická definice PRA, založená na době trvání AKI. Chybějí totiž podklady pro určení konkrétní časové hranice (cut‑off). Není tudíž jasné, zda to má být 72 hodin (jako v případě studie Ponse a spol.), 24 nebo 48 hodin. Ve velké epidemiologické studii (více než 3 000 pacientů s AKI) Uchino a kol. zjistili, že pravděpodobnost úmrtí je ve srovnání s pacienty bez AKI dvojnásobně vyšší u nemocných s krátkodobým trváním AKI (< 3 dny) a šestkrát vyšší u perzistujících forem AKI (> 3 dny) (Uchino et al., 2010). Problém však je, že mortalita se v této studii zvyšovala bez existence konkrétního cut‑off. AKI se tak jeví jako kontinuum, kdy jeho trvání, následky a reverzibilita jsou pravděpodobně více závislé na závažnosti a trvání vyvolávajícího inzultu než na různých patofyziologických mechanismech (Schneider a Bellomo, 2013).

Existuje mnoho důvodů, proč konveční testy původně určené k rozlišení hlavních kategorií AKI vykazují malou výpovědní hodnotu. FENa je ovlivněna řadou faktorů, například tekutinovou resuscitací, katecholaminy, diuretiky, aminoglykosidy. Fyziologická odpověď na renální hypoperfuzi je rovněž narušena za přítomnosti glykosurie, u pokročilé renální nedostatečnosti nebo u transplantovaných ledvin. Nízké hodnoty FENa jsou rovněž přítomny u septických forem AKI, rabdomyolýzy nebo kontrastem indukovaného AKI, aniž by reflektovaly globální renální hypoperfuzi (Prowle et al. 2012). Kolektivně studie ukazují, že FENa nekoreluje se závažností AKI a selhává v predikci rozvoje či progrese AKI, potřeby náhrady funkce ledvin nebo mortality (Bagshaw et al., 2012).

Nepřiměřený poměr urey a kreatininu je rovněž desítky let pokládán za pomocného ukazatele funkční PRA, která je obecně považována jako forma AKI s lepší prognózou ve srovnání s pokročilými formami AKI. Komentovaná studie Rachoina a spol. paradoxně ukazuje výsledky opačné – vysoký poměr BCR předurčuje vyšší mortalitu. Podobně jako FENa je i BCR fyziologicky odůvodněný biochemický marker renální hypoperfuze, avšak za předpokladu, že ostatní determinanty BCR jsou konstantní. To však není případ akutně nemocných. Kritický stav je spojen s významným proteinovým katabolismem a zvýšenou produkcí urey. Hodnoty urey jsou významně ovlivněny i dalšími faktory (parenterální výživa, krvácení do GIT, exogenní přívod steroidů apod.). Vztah mezi závažností akutního stavu a proteinovým katabolismem může zčásti vysvětlovat v komentované studii pozorovanou asociaci mezi BCR a mortalitou. Spojitost vyššího věku s vyššími hodnotami BCR může být také odůvodněna menší svalovou hmotou starších pacientů, a tudíž nižší produkcí kreatininu. Navíc produkce kreatininu je inverzně spojena se závažností stavu a mortalitou. Čili jak vyšší urea, tak nižší kreatinin jsou v kritických stavech samy o sobě faktory asociované s mortalitou. Z toho také vyplývá, že jejich poměr je determinován řadou dalších faktorů, nejen hemodynamickými renálními poruchami.

Jaké z uvedených studií plynou závěry? Izolované hodnocení FENa či BCR je nedostatečné pro hodnocení patofyziologie AKI. Špatná, od klinického kontextu oddělená interpretace FENa či BCR může znamenat nesprávné klinické rozhodnutí, například nevhodně zahájené podávání infuzních roztoků, vedoucí ke zhoršení funkcí mimorenálních orgánů a nepřiměřené pozitivní kumulativní bilanci tekutin se všemi jejími negativními důsledky.

Literatura