Sibeprenlimab a atacicept snižují proteinurii u pacientů s IgA nefropatií

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, et al. Sibeprenlimab in IgA nephropathy – interim analysis of a phase 3 trial. N Engl J Med 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512133. Online ahead of print.

Lafayette R, Barbour SJ, Brenner RM, et al. A phase 3 trial of atacicept in patients with IgA nephropathy. N Engl J Med 2025 Nov 6. doi: 10.1056/NEJMoa251098. Online ahead of print.

IgA nefropatie je spojena přes současnou podpůrnou léčbu a eventuálně léčbu systémovými kortikosteroidy s vysokým (více než 50%) rizikem vývoje chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin během dvaceti let od diagnózy.1

V patogenezi IgA nefropatie hraje důležitou roli zvýšená produkce hypogalaktosylovaného IgA plazmatickými buňkami. Imunokomplexy tvořené hypogalaktosylovaným imunoglobulinem A (IgA), protilátkami proti hypogalaktosylovanému IgA a komplementem se ukládají v ledvinách s následným vývojem mezangiální (a endokapilární) proliferace, segmentální sklerotizace a tubulointersticiální fibrózy.

Zásadní roli v produkci hypogalaktosylovaného IgA (gd‑IgA1) hrají u IgA nefropatie cytokiny BAFF (B‑cell activating factor) a APRIL (A proliferation‑inducing ligand), které působí jako růstové faktory B lymfocytů a plazmatických buněk2 a současně stimulují tvorbu patogenního gd‑IgA1.3

Sibeprenlimab je plně humanizovaná IgG2 monoklonální protilátka, která selektivně inhibuje vazbu cytokinu APRIL k receptorům.

Atacicept je plně humánní fúzní protein složený z extracelulární části receptoru pro BAFF a APRIL zvaného TACI (transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor) a Fc části IgG1, který s vysokou afinitou váže APRIL i BAFF, brání jejich vazbě na TACI na povrchu B lymfocytů, a zastavuje tím u pacientů s IgA nefropatií tvorbu patogenního gd‑IgA1.

Sibeprenlimab snížil ve studii fáze 24 ve třech různých dávkách poměr protein/kreatinin o 47 %, 59 % a 62 %, zatímco v placebové větvi klesla proteinurie jen o 20 %. Podobně byla u pacientů léčených různými dávkami sibeprenlimabu roční rychlost ztráty odhadované glomerulární filtrace (eGFR) významně nižší (2,8; resp. 0,2, resp. 1,5 ml/min/1,73 m2) než v placebové větvi (7,4 ml/min/1,73 m2).

Atacicept snížil ve studii fáze 2b5 ve srovnání s placebem u pacientů s IgA nefropatií statisticky významně proteinurii po 24 (31 % vs. 8 %) i 36 týdnech (34 % vs. 2 %) léčby. Atacicept v této studii také významně snížil sérové koncentrace gd‑IgA1, navodil vymizení hematurie a stabilizoval eGFR.

Všichni pacienti, kteří ukončili 36 týdnů této randomizované studie fáze 2 s ataciceptem, pak mohli být převedeni do otevřené prodloužené části studie, ve které byli všichni pacienti léčeni ataciceptem dalších 60 týdnů. Na konci této otevřené části studie,6 kterou jsem komentoval ve 2. čísle letošní Postgraduální nefrologie, klesla po 96 týdnech léčby koncentrace Gd‑IgA1 o 66 %, procento pacientů s hematurií o 75 %, poměr protein/kreatinin o 52 % a rychlost ztráty glomerulární filtrace klesla na −0,6 ± 0,5 ml/min/1,73 m2/rok, což se neliší od fyziologické ztráty eGFR, ke které dochází zhruba od 36. roku věku.7

Před několika týdny byly na kongresu Americké nefrologické společnosti v Houstonu prezentovány výsledky interim analýzy studií fáze 3 jak se sibeprenlimabem, tak s ataciceptem. Tyto výsledky byly také tentýž den publikovány v časopise New England Journal of Medicine. Obě studie probíhaly (a dále probíhají) i v České republice.

Do multicentrické dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 nazvané VISIONARY bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 510 dospělých pacientů s IgA nefropatií k léčbě subkutánním (s.c.) sibeprenlimabem v dávce 400 mg jednou za čtyři týdny nebo placebem (Perkovic et al., 2025). Primárním cílovým parametrem byl pokles poměru protein/kreatinin v moči po 9 měsících léčby. Hlavním sekundárním cílovým parametrem, který ale bude publikován až po skončení studie po 24 měsících léčby, je roční rychlost ztráty odhadované glomerulární filtrace. Dále jsou ve studii sledovány kromě bezpečnosti koncentrace imunoglobulinů v séru rovněž koncentrace gd‑IgA1 v séru a hodnoty cytokinu APRIL v séru, poměr protein/kreatinin ve vzorku z 24hodinového sběru moči, hematurie a remise proteinurie.

Prespecifikovaná právě publikovaná interim analýza zahrnula data celkem 320 pacientů (152 pacientů léčených sibeprenlimabem a 168 pacientů na placebu), u kterých mohl být po 9 měsících léčby zhodnocen poměr protein/kreatinin v moči. Poměr protein/kreatinin ve vzorku moči z 24hodinového sběru moči klesl u pacientů léčených sibeprenlimabem o 50,2 %, zatímco u pacientů na placebu poměr protein/kreatinin v moči stoupl o 2,1 %. Pacienti léčení sibeprenlimabem měli po adjustaci o 51,2 % nižší proteinurii než pacienti na placebu (p < 0,001). Koncentrace APRIL klesla po 48 týdnech léčby u pacientů léčených sibeprenlimabem ve srovnání s pacienty na placebu o 95,8 % a koncentrace gd‑IgA1 o 67,1 %. Léčba sibeprenlimabem byla srovnatelně bezpečná jako léčba placebem (závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 3,5 % pacientů léčených sibeprenlimabem a u 4,4 % pacientů užívajících placebo).

Ve druhé komentované dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3 byli dospělí pacienti s IgA nefropatií randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání ataciceptu v dávce 150 mg jednou týdně s.c. (aplikované doma) nebo placeba. Primárním cílovým parametrem byl podobně jako ve výše zmíněné studii pokles poměru protein/kreatinin ve vzorku z 24hodinového sběru moči po devíti měsících (36 týdnech) léčby. Pro tuto předem specifikovanou interim analýzu byla k dispozici data od 203 pacientů (106 pacientů léčených ataciceptem a 97 pacientů v placebové větvi). V 36. týdnu klesl poměr protein/kreatinin v moči u pacientů léčených ataciceptem o 45,7 % a u pacientů na placebu o 6,8 %, což znamenalo adjustovaný rozdíl 41,8 % (p < 0,001). Nežádoucí účinky byly pozorovány u 59,3 % pacientů na ataciceptu a 50 % na placebu, většina z nich byla mírné nebo střední intenzity.

Populace pacientů studovaná v obou komentovaných studiích byla podobná.

Do studie se sibeprenlimabem byli zařazeni dospělí pacienti s biopticky potvrzenou IgA nefropatií a 24hodinovým poměrem protein/kreatinin více než 0,75 g/g nebo s proteinurií 1 g/24 h a eGFR alespoň 30 ml/min/1,73 m2 na stabilní maximálně tolerované dávce inhibitoru systému renin‑angiotenzin (RAS) po dobu tří měsíců. Zařazeni mohli být i pacienti, kteří léčbu inhibitory RAS netolerovali. Do studie mohli být zařazeni také pacienti, kteří byli alespoň 12 týdnů na stabilní dávce inhibitoru sodíko‑glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2) a zůstali na stabilní dávce inhibitoru SGLT2 během studie.

Pacienti randomizovaní do studie se sibeprenlimabem byli v 62,5 % muži, 59,1 % pacientů tvořili Asiaté, 97,5 % pacientů bylo předléčeno inhibitory RAS a 40 % inhibitory SGLT2. Střední věk pacientů byl 42 let, průměrná eGFR dosahovala 63,4 ml/min/1,73 m2 a střední poměr protein/kreatinin byl 1,25 g/g, střední doba od biopsie k randomizaci činila 1,5 roku.

Do studie s ataciceptem byli zařazeni pacienti s biopticky ověřenou IgA nefropatií starší 18 let s 24hodinovým poměrem protein/kreatinin v moči vyšším než 1 g/g nebo s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin a eGFR alespoň 30 ml/min/1,73 m2 na stabilní maximálně tolerované dávce inhibitoru RAS po dobu alespoň 12 týdnů a s krevním tlakem nižším než 150/90 mm Hg. Do studie mohli být zařazeni i pacienti, kteří byli alespoň 12 týdnů na stabilní dávce inhibitoru SGLT2 a zůstali na stabilní dávce inhibitoru SGLT2 během studie. Do studie nebyli zařazeni pacienti se sekundární IgA nefropatií, nefrotickým syndromem nebo rychle progredující glomerulonefritidou.

Ve studii s ataciceptem bylo 57 % mužů, střední věk pacientů činil 40,5 roku, 55 % pacientů byli Asiaté, střední poměr protein/kreatinin byl 1,75, průměrná eGFR dosahovala 65 ml/min/1,73 m2, 99 % pacientů bylo na stabilní optimalizované dávce inhibitoru RAS a 55 % pacientů bylo léčeno inhibitory SGLT2.

Účinnost sibeprenlimabu i ataciceptu byla ve všech předem definovaných dostatečně velkých skupinách srovnatelná, včetně pacientů, kteří užívali inhibitory SGLT2.

Komentář

Recentní studie ukázaly, že prognóza pacientů s IgA nefropatií je výrazně horší, než se dříve přepokládalo. U více než 50 % pacientů s IgA nefropatií dochází během 10–20 let k rozvoji chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin i přes podpůrnou léčbu dostupnou v současné době a eventuálně léčbu systémovými kortikosteroidy.8 Pacienti s IgA nefropatií mají také ve srovnání s osobami stejného věku o více než 50 % vyšší mortalitu.7 Zastavení progrese chronického onemocnění ledvin lze u pacientů s IgA nefropatií dosáhnout jen snížením rychlosti ztráty glomerulární filtrace na úroveň fyziologické ztráty glomerulární filtrace u pacientů starších 35 let, tedy na maximálně cca 1 ml/min/1,73 m2/rok, čehož bylo donedávna dostupnými léčebnými postupy nemožné dosáhnout.

Sibeprenlimab i atacicept dosáhly dle interim analýzy studií fáze 3 (konzistentně ve všech sledovaných podskupinách) velmi významného efektu na proteinurii s šancí na dříve zcela výjimečné dosažení proteinurie pod 0,5 g/24 hodin, které by mělo významně snížit (i když ne zcela eliminovat) riziko dlouhodobé progrese onemocnění. Oba léky také ve srovnání s placebem dosáhly podstatně častěji vymizení hematurie a výrazně snížily hodnoty patogenního gd‑IgA1. Cíleným působením na hlavní patogenní faktor tak významně ovlivnily průběh onemocnění (disease‑modifying effect).

V komentovaných studiích fáze 3 ORIGIN a VISIONARY jde o interim analýzu a regulační orgány nedovolily prezentovat vliv léčby na vývoj eGFR, takže srovnání sibeprenlimabu a ataciceptu v tomto směru není možné. Data budou k dispozici až po úplném skončení obou studií v průběhu roku 2027.

Cílené působení na APRIL (a ev. i BAFF) by mělo být spojeno s podstatně nižším rizikem nežádoucích účinků než širokospektrá nespecifická imunosuprese, jako jsou systémové kortikosteroidy, a to přes výrazný pokles sérových koncentrací IgA a IgM. Sibeprenlimab ani atacicept nepůsobí depleci B lymfocytů a imunitní odpověď na běžné infekce a vakcinaci zůstává zachována. Závažné nežádoucí účinky se skutečně v obou studiích u pacientů na aktivní léčbě nevyskytovaly častěji než u pacientů na placebu. Je ale třeba zdůraznit, že data o dlouhodobé bezpečnosti obou léků u pacientů s IgA nefropatií zatím chybějí a budeme si na ně také muset počkat do konce obou studií v roce 2027.

Ve srovnání se staršími studiemi bylo v obou komentovaných studiích významné zastoupení pacientů léčených inhibitory SGLT2. Srovnatelná účinnost sibeprenlimabu i ataciceptu u pacientů na inhibici systému renin‑angiotenzin a kombinaci inhibitoru RAS i SGLT2 ukazuje na význam kombinační léčby zaměřené cíleně na patogenezi IgA nefropatie a renoprotektivních léků s převážně hemodynamickým mechanismem účinku.

V obou studiích bylo významné (přibližně 60%) zastoupení pacientů z Asie, kde je IgA nefropatie častější a kde má také (neléčená) agresivnější průběh. Je ale nutno zdůraznit, že efekt obou léků byl u asijských a bělošských pacientů srovnatelný.

Komentované studie tedy ukázaly významný efekt sibeprenlimabu i ataciceptu na proteinurii i hematurii a velmi dobrou bezpečnost léčby. Zásadním omezením obou průběžných analýz je absence dat o vlivu léčby na vývoj glomerulární filtrace (prezentace těchto dat nebyla dovolena regulačními orgány, protože obě zaslepené studie dále pokračují) a také dat o dlouhodobé bezpečnosti léčby.

V současné době probíhá bioptická substudie (zahrnující pacienty ze studie 2b i 3), která by měla zhodnotit efekt sibeprenlimabu na úrovni histopatologických změn v ledvinách.

Sibeprenlimab i atacicept tedy významně ovlivňují vývoj IgA nefropatie (mají „disease‑modifying effect“). Sibeprenlimab i atacicept modulují aktivitu B lymfocytů inhibicí BAFF a APRIL. Důsledkem je snížená tvorba gd‑IgA1 a depozice patogenních imunokomplexů v ledvinách. Dobrá tolerance sibeprenlimabu i ataciceptu související zřejmě s tím, že nevyvolávají depleci B lymfocytů a jejich imunosupresivní efekt je přes pokles koncentrace sérového IgG mírný, umožňuje jejich bezpečné dlouhodobé podávání. Pokud se potvrdí příznivý efekt obou léků na vývoj glomerulární filtrace, mohly by významně přispět ke zlepšení zatím nepříznivé prognózy pacientů s IgA nefropatií.

Literatura

  1. Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long‑term outcomes in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:727–738.
  2. Mackay F, Ambrose C. The TNF family members BAFF and APRIL: the growing complexity. Cytokine Growth Factor Rev 2003;14:311–324.
  3. Zhai YL, Zhu L, Shi SF, et al. Increased APRIL expression induces IgA1 aberrant glycosylation in IgA nephropathy. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3099.
  4. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al. A phase 2 trial of sibeprenlimab in patients with IgA nephropathy. N Engl J Med 2024;390:20–31.
  5. Lafayette R, Barbout S, Israni R, et al. A phase 2b, randomized, double‑blind, placebo‑controlled, Clinical trial of atacicept of treatment of IgA nephropathy. Kidney Int 2024;105:1306–1315.
  6. Barratt J, Barbour SJ, Brenner RM, et al. Long‑term results from an open‑label extension study of atacicept for the treatment of IgA nephopathy. J Am Soc Nephrol 2025;36:679–687.
  7. Baba MST, Horio M, Ando M, et al. Longitudinal study of the decline in renal function in healthy subjects. PLoS One 2015;10:e0129056.
  8. Jarrick S, Lundberg S, Welander A, et al. Mortality in IgA nephropathy: a nationwide population‑based cohort study. J Am Soc Nephrol 2019;30:866–876.