Jak vyřešit kalcifylaxi? Deset tipů z Bostonu

Kalcifylaxe (CUA, kalcifikující uremická arteriolopatie) je devastující onemocnění postihující dominantně podkožní tkáně a kůži, vzácně však i některé vnitřní orgány. Postihuje především nefrologické (zejména dialyzované) pacienty. Patogeneze CUA je komplexní, ale v pozadí je vždy porucha fosfokalciového metabolismu, což vysvětluje, proč se vyskytuje zejména při selhání ledvin.

Literatura na toto téma je již poměrně bohatá. Databáze PubMed vrací více než 1 800 citací po zadání klíčového slova „calciphylaxis“ a dotazu na thiosulfát sodný aktuálně celkem 338 citací. Mortalita však zůstává nadále velmi vysoká. Citovaná práce uvádí dokonce stoupající výskyt a mortalitu 36 %.

I přes rozvoj poznatků a zkušeností má zvládnutí CUA stále mnoho úskalí. To je podmíněno i velmi heterogenní plejádou příčin, jež působí v různých časových sekvencích a souvislostech.^1,2 Jednotný doporučený postup nelze poskytnout, byť některé pracovní skupiny uveřejnily své úspěšné (či méně úspěšné) konkrétní zkušenosti.^3–6 Strukturované a návodné texty expertů tedy nadále zůstávají velmi důležité.

Komentovaný článek přináší deset důležitých bodů (tipů), které jsou pro diagnostiku i prevenci CUA velmi důležité, vlastně zásadní, i když nikoliv zcela vyčerpávající. Vzhledem k závažnosti problematiky zde tyto body představujeme a níže doplňujeme komentářem.

1. Pacienti s pokročilým chronickým onemocněním či již selháním ledvin s bolestivými podkožními a kožními lézemi mají být vždy vyšetřeni pro suspekci na kalcifylaxi.

Kalcifylaxe se vstupně manifestuje zatvrdnutím podkoží, změnami charakteru livedo reticularis a rychle vznikajícími a šířícími se bolestivými podkožními a kožními nekrózami. Postiženy jsou dominantně centrální oblasti těla. Kromě poruchy minerálového a kostního metabolismu včetně hyperparatyreózy⁷ se k prokázaným predisponujícím momentům řadí warfarin, popsána je i souvislost s přípravky obsahujícími železo.⁸ Rizikový fenotyp představuje obezita spojená s proteinovou malnutricí a zánětem, zejména u diabetiků. Vztah k vitaminu D je dvojí – rizikové jsou jeho vysoké i velmi nízké hodnoty.

2. Pokud je klinický obraz vizuálně typický, kožní biopsie není nutná.

Typická kalcifylaxe má vzhled černé hluboké podkožní a kožní nekrózy, často vícečetné a rozsáhlé. Lékař se zkušeností s CUA tuto diagnózu rozpozná klinicky a panuje většinový souhlas, že diagnostická biopsie není nutná.^1,2 Je totiž spojena s rizikem nehojení a dalšího šíření lézí. Biopsie je indikována jen při skutečně nejasném obraze. Preferujeme provedení z okrajové oblasti, nikoliv přímo z postiženého místa. Naopak periferní lokalizace je jednou z kontraindikací biopsie. Typický histologický obraz zahrnuje fibrointimální hyperplazii v mikrocirkulaci, kalcifikaci cévní stěny až do periferie, kalciová depozita a kompletní trombotický uzávěr arteriol i venul.

3. Pro odlišení od jiných kožních lézí je důležité, že jsou ložiska dominantně lokalizována v oblastech s podkožním tukem (stehenní oblast, hýždě, břicho; ale i oblast bérců).

Ložiska CUA primárně postihují podkožní tukovou tkáň, neboť ta je méně prokrvená a nekróza při uzávěru mikrocirkulace vzniká snadno. Na dolních končetinách mohou být ložiska dokonce i cirkulární. Naopak při ischemii a gangréně v periferii zvažujeme spíše ischemickou chorobu tepen dolních končetin. Vzácně se setkáváme i s lokalizací orgánovou (například tuková tkáň prsní žlázy).

Pro diferenciální diagnostiku je důležité, že CUA nemá nikdy charakter vaskulitidy, resp. nemá palpovatelnou purpuru.^1,2 Periferní tepenná pulzace bývá u CUA zachována, i když obligatorním nálezem je mediokalcinóza. Tu ukáže doprovodný nativní rtg snímek postižené oblasti. I když stále je kolem CUA mnoho patogenetických nejasností, určitá nepřímá genetická predispozice je pravděpodobná.

4. Specifické zobrazovací metody, jako například kostní scintigrafie, nepatří mezi doporučené postupy.

Zdůvodněním je, že kalcifylaxe nepostihuje kostní tkáň, ale měkkotkáňové oblasti (tuk a podkoží). Autoři navíc doplňují, že interpretace nálezů kostní scintigrafie je sama o sobě obtížná.

5. Přístup ke kalcifylaxi musí být komplexní a multidisciplinární.

Pro úspěch léčby pacientů s CUA je skutečně důležitá nejen znalost problematiky, ale i mezioborová spolupráce. Text uvádí zapojení nefrologů, dermatologů, plastických chirurgů, nutricionistů, anesteziologů zaměřených na léčbu bolesti, ošetřovatelského týmu pro hojení ran a dalších specialistů. Pacienti mají latentní či zjevnou malnutrici, doporučený obsah proteinů je 1,2 kg/tělesné hmotnosti denně, samozřejmě se sníženým příjmem fosforu. Kalcifylaxe je extrémně bolestivá a analgetická léčba běžně vyžaduje použití opiátů. Je zmiňováno i zapojení paliativního týmu, neboť ne vždy je léčba úspěšná.

6. Důležitou součástí péče o pacienty s kalcifylaxí je korekce kostní a minerálové poruchy (CKD‑MBD).

Vstupní kontrola sérových koncentrací vápníku, fosforu a parathormonu je zcela zásadní. Při hyperfosfatemii jsou pochopitelně preferovány nekalciové vazače fosfátů v zažívacím traktu, neboť přívod kalcia zhoršuje cévní kalcifikace, které jsou podkladem CUA. Často je v pozadí CUA hyperparatyreóza, obvykle sekundární.^1,2,5–7 Komentovaný text uvádí doporučenou cílovou koncentraci parathormonu (PTH) v rozmezí 150–300 pg/ml (orientačně 15–30 pmol/l) a při vyšších hodnotách doporučuje kalcimimetika nebo pa­ra­ty­reoi­dek­to­mii, bez preference jedné z těchto možností. Podkladem pro toto znění je post hoc analýza studie ­EVOLVE, kdy při léčbě kalcimimetikem v intervenované větvi byl výskyt kalcifylaxe významně nižší.⁸ V textu je zdůrazněna i obava, která se opírá o (dřívější) vysoké zastoupení hypoparatyreózy při kalcifylaxi a upozorňuje na nebezpečí adynamické kostní poruchy při hypoparatyreóze.⁹

7. Dialyzační léčba pacientů s CUA a selháním ledvin má splňovat standardní kritéria adekvátnosti.

Dialyzační léčba se má řídit obvyklými pravidly a požadavky na adekvátnost, resp. nejsou definovány žádné odlišné postupy. Na druhou stranu dialyzační procedury jsou součástí nutné korekce fosfokalciového metabolismu, kdy významně přispívají k nutné korekci hyperfosfatemie. Eliminace fosfátů je dána především faktorem času (délka, ale i frekvence dialýz). Dialyzační roztok má dle autorů komentovaného článku z obavy před hyperkalcemií obsahovat 1,25 mmol/l difuzibilního vápníku. Volba mezi hemodialýzou a hemodiafiltrací není rozhodující a CUA sama o sobě není indikací k převedení z peritoneální dialýzy na mimotělní metody. Silně nežádoucí je postdialyzační alkalóza, která zejména v uremickém prostředí potencuje kalcifikační cévní proces.¹⁰

8. Léčba warfarinem, pokud je zavedena, musí být ukončena.

Warfarin kompetuje s rolí vitaminu K v syntéze určitých proteinů v játrech. Antikoagulační efekt spočívá ve významném snížení syntézy plazmatických koagulačních faktorů. Současně však je blokována jaterní syntéza tzv. matrix‑GLA proteinu, který je velmi potentním inhibitorem cévních kalcifikací. Souvislost mezi léčbou warfarinem a rizikem kalcifylaxe je dnes jasně doložena a podávání warfarinu je nutno okamžitě přerušit a již se k němu nevracet.^2,5,6,11,12

9. Autoři navrhují časově omezenou zkusmou léčbu thiosulfátem sodným.

Thiosulfát sodný (STS, sodium thiosulfát) snižuje intravaskulární i extravaskulární kalcifikační proces mechanismem chelace solí vápníku a tvorbou více rozpustné sloučeniny thiosulfátu a vápníku. Tím snižuje kalcifikační zátěž adipocytů i hladké cévní svaloviny. Další vlastností je snížení oxidačního stresu. V léčbě kalcifylaxe je zaveden od roku 2004. Doporučené dávky představují maximálně 25 gramů (250 ml 5% roztoku), zahajovací dávky jsou nižší. Literatura popisuje významný pozitivní efekt.^2,5,13 Autoři komentované práce zmiňují i možné nežádoucí účinky – hypotenzi (při rychlém podání), metabolickou acidózu a hypokalcemii. Zřejmě z opatrnosti autoři navrhují vlastně jen krátkodobé zkusmé podávání, ačkoliv literární zkušenost takto opatrná není.

10. Ve výzkumu jsou další nové terapeutické látky a postupy se slibnými předpoklady.

Z inovativních možností, které jsou předmětem probíhajících či připravovaných klinických lékových hodnocení, autoři uvádějí spolu s literárními odkazy tyto studované možnosti: (i) hexasodium phytate (SNF472); (ii) hyperbarická komora; (iii) rheoferéza, (iv) inz‑701 (pyrofosfát).

Hexasodium phytate je odvozený od myoinositolu. Má pracovní označení SNF472 a je potentním inhibitorem cévních kalcifylaxí. V preklinických studiích byla doložena vazba na hydroxyapatit a prevenci tvorby a růstu hy­dro­xy­apa­ti­to­vých krystalů ex vivo. Bezpečnost a potenciální účinek u hemodialyzovaných pacientů již doložily studie fáze 1 i 2 a byly publikovány i výsledky placebem kontrolované jednoroční studie fáze 3, kdy účinná látka signifikantně snížila progresi kalcifikace koronárních cév i srdečních chlopní. Další studie ukázaly efekt až při post hoc analýzách a celkově je zřejmé, že k definitivnímu ověření jsou nutné další studie, včetně alternativních cest podání léku.

Hyperbarická komora zvyšuje oxygenaci tkání, čímž zvyšuje potenciál pro hojení ran. Kazuistická sdělení dokládají snížení výskytu infekcí i zmírnění bolestí a příznivý účinek na hojení, pokud ovšem je tato léčba zahájena časně. Známou překážou rozšíření této metody jsou logistické a další technické problémy.

Rheoferéza je variantou aferézy umožňující odstranění vysokomolekulárních proteinů a prozánětlivých cytokinů, a tím snížení krevní viskozity a zlepšení tkáňové oxygenace. Jsou však doloženy pouze kazuistické zkušenosti.

Sloučenina INZ‑701 je fúzní protein obsahující enzym ENPP1 (ektonukleotid pyrofosfát). Tento enzym je zodpovědný za tvorbu pyrofosfátů (PPi), které jsou velmi silným inhibitorem ektopických cévních kalcifikací a mají významnou roli v prevenci a léčbě cévních změn spojených s kalcifylaxí. Poznatky pro klinické uplatnění jsou v počátcích.