Klinický průběh a prognóza atypické formy autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin způsobené mutacemi genu IFT140

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Zagorec N. Clinical spectrum and prognosis of atypical autosomal dominant polycystic kidney disease caused by monoallelic pathogenic variants of IFT140.

Am J Kidney Dis 2025;85:465–476.

Průběh autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD) je velmi variabilní, od forem, které končí selháním ledvin ve věku okolo 50. roku, po formy, kdy během života i přes přítomnost velkých cystických ledvin k jejich selhání nedojde. U 75 % rodin je ADPKD způsobena mutací genu PKD1 na krátkých raménkách 16. chromozomu (16p13.3). Mutace genu PKD2 na dlouhých raménkách 4. chromozomu (4q21–q23) jsou odpovědny za onemocnění asi u 18 % rodin. Dále bylo popsáno dalších osm genů, které se účastní glykosylace a skládání polycystinů v endoplazmatickém retikulu. Mutace v těchto genech jsou spojeny s mírnějšími formami ADPKD.

V této retrospektivní analýze se zaměřili na korelaci fenotypu s mutacemi v genu IFT140. Mutace pouze na jedné alele IFT140 byly zjištěny u jednotlivých pacientů s velkými polycystickými ledvinami se zachovanou funkcí ledviny. V této studii byla provedena molekulárněgenetická analýza genu IFT140 a následovala korelace s klinickým průběhem onemocnění u 2 797 pacientů s polycystózou ledvin ze šesti evropských center. Průměrný věk pacientů byl 56 let, 53 % tvořily ženy.

Molekulárněgeneticky bylo hledání mutací provedeno buď v rámci sekvenování nové generace (NGS), nebo ve dvou centrech byly analýzy prováděny celoexomovým sekvenováním. Dále byli vybráni pouze pacienti s mutacemi IFT140, které vedly ke zkrácenému proteinu (nonsense, frameshift, splice site mutace). Mutace byly nalezeny u 75 jedinců s polycystózou ledvin z 61 (2,1 %) rodin. Bylo zachyceno 41 různých mutací – 14 nonsense mutací, 7 střihových mutací, 14 inzercí nebo delecí vedoucích k posunu čtecího rámce. U šesti pacientů byly zjištěny rozsáhlé delece genu IFT140. Nejčastěji byla identifikována střihová varianta (c.2399+1G>T), která byla nalezena u devíti rodin.

Diagnóza polycystické choroby ledvin byla stanovena v průměru v 56 letech (1–86 let). Pozitivní rodinná anamnéza stran cystického onemocnění ledvin byla zjištěna u 16 (26,2 %) probandů. Nejčastěji byly cysty ledvin zjištěny náhodně při ultrazvukovém vyšetření ledvin (51,5 % případů). Další záchyt byl proveden v rámci screeningu při vyšetřování členů rodiny pro pozitivní rodinnou anamnézu cyst ledvin (30,9 %). U 14,7 % byly na ultrazvuku zjištěny cysty ledvin při vyšetřování bolestí břicha.

Renální funkce mělo 45 % pacientů zcela normální, u 27 % pacientů bylo doloženo mírné snížení funkce ledvin (CKDG2), 15 % bylo ve stadiu CKDG3a, 11 % v CKDG3b a 1,3 % v CKDG4. V podskupině pacientů starších 60 let bylo 25 % pacientů v CKDG3a, 25 % v CKDG3b a 6,3 % v CKDG4. K selhání ledvin došlo pouze u jednoho pacienta současně s diabetes mellitus 2. typu a srdečním selháním v 69 letech. Muži s mutacemi IFT140 měli významně nižší odhadovanou glomerulární filtraci než ženy (p < 0,001). Arteriální hypertenze byla přítomna u 50,7 % pacientů, průměrný věk diagnózy arteriální hypertenze byl 59 let.

Stran ultrazvukového nálezu byly u pacientů přítomny mnohočetné cysty v obou ledvinách, často exofyticky (vně ledviny) bez výrazného útlaku renálního parenchymu, často o velikosti v průměru okolo 10 cm a více. Při hodnocení magnetickou rezonancí byly cysty u 90 % případů řazeny do skupiny Mayo třídy 2A. Průměrný objem polycystické ledviny dosahoval 688 ml. Cysty jater byly nalezeny pouze u deseti (13 %) jedinců. Magnetická rezonance (MR) mozku byla provedena jen u osmi pacientů a u tří byla diagnostikována mozková aneurysmata.

Dále byly varianty genu IFT140 vedoucí ke zkrácenému proteinu analyzovány u kontrolního souboru 1 579 osob z evropské genomové databáze metodou celogenomového sekvenování. Osoby s náhodně nalezenou mutací PKD1,2 byly z analýzy vyloučeny. Zjištěná prevalence monoalelických variant genu IFT140 byla 19,76 (95% interval spolehlivosti [CI] 18,8–20,7) na 10 000 osob. Další kontrolní soubor tvořilo 65 534 osob z evropského registru vzácných chorob, kde změny v genu IFT140 byly potvrzeny u 180 osob, prevalence byla 27,89 (95% CI 13,8–31,9). Při analýze pouze osob s uvedenou diagnózou cystického onemocnění ledvin byly patogenní varianty genu IFT140 zjištěny u 2,63 %. Prevalence cystického postižení ledvin způsobeného monoalelickými mutacemi genů IFT140 roste výrazně s věkem, mutace byly zjištěny u 51,9 % osob s cystickým postižením ledvin, kterým bylo více než 60 let.

Závěrem této retrospektivní studie je, že pacienti se zánikovými mutacemi IFT140 na jedné alele genu rozvinou atypickou formu polycystózy ve středním věku, cysty nemusejí být detekovány u mladších pacientů. Většinou se jedná o menší počet velkých cyst rostoucích nad povrch ledviny, což významně zvětšuje velikost ledvin. Jejich prognóza co do vývoje renální funkce je výborná a pravděpodobnost selhání ledvin ve vyšším věku je minimální. Závisí především na komorbiditách, které nesouvisejí s cystickým postižením ledvin.

Komentář

Gen IFT140 se nachází na 16. chromozomu (16p13.3) přibližně 0,5 Mb distálně od genu PKD1. Gen IFT140 kóduje IFT140 – protein, který je v ciliích tubulárních buněk ledvin zodpovědný za retrográdní transport proteinů z vrcholu cilií do jejich báze. Mutace na obou alelách tohoto genu byly již dříve popsány u pacientů s těžkou ciliopatií, která se projevovala skeletálními malformacemi s krátkými žebry, nefronoftízou a očním postižením. Byly popsány i formy pouze s těžkým očním postižením s Leberovou kongenitální amaurózou nebo s progredujícím postižením sítnice (retinitis pigmentosa). Žádné postižení očí nebylo uváděno v tomto sledovaném souboru s jednou mutací IFT140.

V jedné studii byl zmiňován vztah mezi monoalelickými mutacemi IFT140 a dilatační kardiomyopatií.1 V této analýze nebyl na echokardiografii zachycen žádný případ dilatační kardiomyopatie.

Mutace pouze na jedné alele genu IFT140 byly poprvé popsány u 66 osob s velkými polycystickými ledvinami se zachovanou funkcí ledvin v roce 2022.2 Ztrátová varianta genu IFT140 byla zjištěna u 2,1 % osob s cystami ledvin a mutace v genu IFT140 jsou považovány za třetí nejčastější příčinu autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin u dospělých, po mutacích genů PKD1 a PKD2.

Ve studii byly sledovány jako kauzální varianty vedoucí k polycystóze ledvin pouze mutace vedoucí ke kratšímu výslednému proteinu. Zatím bylo identifikováno 160 různých mutací genu IFT140 vedoucích ke kratšímu proteinu. Dále je v ClinVar databázi mutací uvedeno i 18 záměnných mutací. Záměnné (missense) mutace nebyly v této studii považovány za kauzální mutace. Určení patogenity záměn aminokyselin by vyžadovalo segregaci těchto změn ve velkých rodokmenech nebo funkční studie s proteiny.

Ve studii ze Spojených států amerických bylo provedeno celogenomové sekvenování u pacientů vedených v elektronické databázi pod diagnózou autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin. Pokud byla nalezena ztrátová mutace v genu IFT140, cysty byly zjištěny pouze u 2,5 % osob.3 To by ovšem znamenalo velmi nízkou penetranci onemocnění. Ultrazvuk ledvin však nebyl systematicky proveden u všech pacientů z databáze, většině pacientů bylo méně než 50 let. V této studii 52 % osob starších 60 let s mutací IFT140 mělo na ultrazvuku ledvin zjištěnou mnohočetnou polycystózu ledvin.

Klinický průběh onemocnění ADPKD‑IFT140 je mírný, cysty na ledvinách jsou sice velké, ale rostou hlavně vně ledviny a nedochází k významnému útlaku funkčního renálního parenchymu. Výskyt jednotlivých, nekomplikovaných cyst jater je minimální. Riziko renálního selhání je mizivé, přesto by tito pacienti měli být sledováni pravidelně v nefrologických ambulancích, protože ve věku nad 60 let mají až v polovině případů střední renální insuficienci. Na druhou stranu molekulárněgenetické vyšetření mutací IFT140 není doporučováno presymptomaticky, ale až při výskytu cyst. Preimplantační diagnostika je u takto mírného renálního postižení s neúplnou penetrancí také velmi nejasná, ale definitivní rozhodnutí je samozřejmě na pacientovi. Pacienti s ADPKD u nás mají problematické životní pojištění a rozhodně bude nutné odlišit pacienty s mutacemi v genech jiných než PKD, kteří mají výrazně mírnější průběh onemocnění. Léčba tolvaptanem není u formy onemocnění ADPKD‑IFT140 doporučována.

Závěrem lze tedy říci, že pacienti s monoalelickými mutacemi IFT140, vedoucími ke kratšímu proteinu, pravděpodobně vyvinou během života atypickou formu polycystózy ledvin s velmi dobrou renální prognózou.

Literatura

  1. Lanktree MB, Haghighi A, Guiard E, et al. Prevalence estimates of polycystic kidney and liver disease by population sequencing. J Am Soc Nephrol 2018;29:2593–2600.
  2. Senum SR, Li YSM, Benson KA, et al. Monoallelic IFT140 pathogenic variants are an important cause of the autosomal dominant polycystic kidney‑spectrum phenotype. Am J Hum Genet 2022;109:136–156.
  3. Chang AR, Moore BS, Luo JZ, et al. Exome sequencing of a clinical population for autosomal dominant polycystic kidney disease. JAMA 2022;328: 2412–2421.