Sevelamer v predialýze může snižovat mortalitu, avšak my tuto možnost našim pacientům neposkytujeme

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Prospektivní studie (12 nefrologických pracovišť ve Španělsku, celkem 966 dosud nedialyzovaných pacientů s funkčním stadiem CKD 4–5) porovnává laboratorní, klinická a mortalitní data při užívání dvou různých vazačů fosfátů v gastrointestinálním traktu.

Po celou dobu sledování (medián 29 měsíců) užívali pacienti stejný vazač fosfátů. Skupinu léčenou výhradně sevelamer‑karbonátem tvořilo 155 osob (průměrný věk 68,3 roku); kalciové vazače (kalcium‑karbonát či kalcium‑acetát) užívalo celkem 811 osob (průměrný věk 69,9 roku).

Pacienti léčení sevelamerem měli vstupně nižší odhadnutou vylučovací funkci ledvin a vyšší zastoupení CKD 5 (44 % oproti 23 %, p < 0,001). Koncentrace imunoreaktivního parathormonu (iPTH) byly přibližně na dvojnásobku horní referenční meze (tedy v non‑toxickém pásmu) a byly mírně, avšak statisticky významně vyšší při léčbě sevelamerem (164 pg/ml vs. 130 pg/ml). V této skupině byla mírně, ale opět statisticky významně vyšší i fosfatemie (4,2 mg/dl vs. 4,0 mg/dl, převodní koeficient na mmol/l je 0,3229; tj. vždy normofosfatemie, hodnoty frakční exkrece fosforu [FEx_P] však neuvedeny). Přibližně 40 % pacientů bylo léčeno látkami stimulujícími erytropoezu (ESA); inhibitory systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) byly podávány přibližně dvěma třetinám pacientů (více v non‑sevelamerové skupině). V obou skupinách byla normální acidobazická rovnováha (standardní hydrogenkarbonáty 24 mmol/l). Známky zánětu (hodnoty C‑reaktivního proteinu [CRP]) byly nízké.

V průběhu studie zemřelo 191 osob (= 19 % všech pacientů); mortalita z kardiovaskulárních příčin představovala 53 % ze všech úmrtí (95 osob). Relativní riziko celkové mortality u pacientů léčených sevelamerem činilo 0,44 ve srovnání s léčbou kalciovými vazači (95% interval spolehlivosti [CI] 0,22–0,88); pro kardiovaskulární mortalitu bylo toto riziko 0,37 (95% CI 0,18–0,75), oba tyto rozdíly jsou statisticky významné. Výsledky byly zpracovány i se zohledněním dalších proměnných, zejména těch, ve kterých se skupiny vstupně lišily (včetně demografie, komorbidit, medikace a laboratorních nálezů), a nižší riziko mortality pro sevelamer se ještě zdůraznilo (0,37 pro celkovou mortalitu a 0,28 pro mortalitu z kardiovaskulárních příčin, p < 0,005).

K interpretaci dat komentované studie je ještě třeba doplnit, že mortalita ve skupině léčené sevelamerem byla nižší i po zohlednění méně příznivých charakteristik této skupiny (vyšší fosfatemie, vyšší hodnota PTH, nižší zbývající funkce ledvin a nižší sérová koncentrace albuminu).

Limitací studie může být počáteční výběr pacientů k léčbě (bez randomizace, na uvážení lékaře), a protože studie nebyla randomizovaná, nelze její výsledky považovat za průkaz, ale pouze za možnost. Autoři v závěru konstatují, že v situaci nedostatku důkazů jsou data důležitá, a navrhují sevelamer jako terapii první volby v predialýze.

Komentář

Výběr komentovaného článku byl ovlivněn pragmaticky. Práce dokládá (s omezením plynoucím z metodiky studie), že užívání sevelameru je v predialýze prognosticky příznivější než kalciové vazače fosfátů v gastrointestinálním traktu. Bohužel naši pacienti možnost léčby sevelamerem v predialýze nemají.

Zatímco pro hemodialyzované pacienty je příznivý efekt sevelameru, resp. nekalciových vazačů v porovnání s kalciovými dostatečně doložen a v praxi ho hojně využíváme, podat v predialýze nekalciové vazače v České republice dle pravidel nelze; viz jejich preskripční omezení.

Omezení preskripce sevelameru v predialýze je pro naše pacienty z klinického pohledu nepříznivé. Víme, že vzestup hodnoty PTH nastává již ve stadiu CKD 3a, a vzestup koncentrací fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF‑23) dokonce ještě dříve. Pro účinnou prevenci později již těžko řešitelných důsledků poruchy minerálové homeostázy a kostního metabolismu je třeba začít s restrikcí fosforu v dietě již v časných stadiích chronického onemocnění ledvin (CKD). Avšak v predialýze samotné omezení příjmu fosforu není dostatečně účinné. Námitky, že až do pokročilého stadia CKD je sérová koncentrace fosforu v normě, neobstojí. Víme, že cenou za zvýšenou močovou frakční exkreci fosforu je hyperparatyreóza, s postižením nejen kostní tkáně, ale s kardiovaskulárním postižením (viz kontext kostní a minerálové poruchy při chronických onemocněních ledvin [CKD‑MBD]). Mimochodem již před řadou let byla navržena změna přístupu, jež spočívá v zavedení vazačů fosfátů v gastrointestinálním traktu relativně časně, a to bez ohledu na sérovou koncentraci fosforu.1

Metaanalýza studií srovnávajících sevelamer s vazači s obsahem kalcia z roku 2016 shrnuje data u celkem 4 770 pacientů (z nich jen 12 % je dosud nedialyzovaných) léčených vazači fosfátů a ukazuje, že relativní riziko (RR) celkové mortality pro sevelamer je 0,54 (95% CI 0,32–0,93), zatímco kardiovaskulární riziko je sníženo statisticky nevýznamně (RR 0,33, 95% CI 0,07–1,64), tj. kalcium‑karbonát není bez rizika.2 Vysloveně u pacientů v predialýze, sledovaných po dobu téměř pěti let (879 osob léčených kalciovými vazači oproti 3 126 pacientů, kteří neužívali kalciové vazače, resp. žádné vazače), se sice mortalita nelišila, ale užívání kalciových přípravků bylo spojeno s padesátiprocentním nárůstem rizika kardiovaskulárních komplikací (RR 1,583, 95% CI 1,393–1,799).3

Analýza 11 randomizovaných studií (4 622 pacientů s CKD 3–5D) ukázala, že pacienti užívající nekalciové vazače fosfátů měli o 22 % nižší celkovou mortalitu ve srovnání s těmi, kteří měli kalciové vazače (RR 0,78, 95% CI 0,61–0,98).4

Další práce, kterou je vhodné zmínit, ukazuje, že kalciové vazače fosfátů v predialýze vedly nikoliv k úpravě fosfatemie, ale ke zvýšené zátěži kalciem.5

Pro úplnost ještě uvedeme odkaz na úplně původní práci, která ukázala pomalejší progresi koronárních kalcifikací při léčbě sevelamerem, šlo o pacienty hemodialyzované.6

Výsledky těchto i dalších studií ukazují, že kalciové vazače v predialýze jsou dvojsečné. Mohou sice korigovat případný deficit kalcia v organismu (kde z komplikovaných příčin klesá hodnota kalcitriolu, a tím i vstřebávání vápníku v gastrointestinálním traktu), ale jednak nikdy nevíme, kolik kalcia se vstřebá, a dále nevíme, kde se kalcium deponuje.

Sevelamer má kromě vazby fosfátů v zažívacím ústrojí i další účinky, zejména na lipidový profil, prozánětlivé markery a uremické toxiny. Váže žlučové kyseliny a tímto mechanismem snižuje koncentraci LDL cholesterolu (cholesterol v lipoproteinech o nízké hustotě). Systematické review a metaanalýza studií srovnávajících sevelamer a jeho pleiotropní účinky s ostatními vazači fosfátů v gastrointestinálním traktu byly nově publikovány v roce 2022. Mimo jiné byl při léčbě sevelamerem doložen významný pokles hodnoty glykosylovaného hemoglobinu, snížení hodnot LDL a celkového cholesterolu, a naopak vzestup hodnot HDL cholesterolu (cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě) (vše na hladině významnosti < 0,001).7

Pokud bychom zvažovali, že důvodem limitace preskripce sevelameru v predialýze jsou chybějící data, byla by tato práce Moliny a spoluautorů průkopnická. Bohužel z hlediska čisté „evidence‑based“ medicíny je její výpověď limitovaná. Přesto však je vhodné zmínit, že sevelamer v predialýze má minimálně u části pacientů své opodstatnění, resp. že kalciové vazače v predialýze nepředstavují výhodu, ale naopak mohou znamenat nevýhodu.

Cenovou nevýhodu sevelameru oproti „levnému“ kalcium‑karbonátu zpochybnila zajímavá studie, kdy poměrně sofistikovanou metodou byl poměr cena versus zisk vyjádřen jako roky přidaného života („life‑years“, resp. QALY): 5,27 QALY pro sevelamer versus pouze 3,54 QALY pro kalcium karbonát. Je tedy důležité srovnávat cenu nejen ve smyslu financí, ale i ve smyslu přidané hodnoty, tedy ve smyslu medicíny. Limitem aplikovatelnosti dat pro nás je, že studie vznikla v Malajsii. Avšak opačná data, že by kalcium bylo prognosticky či cenově výhodnější, literatura neuvádí.8

Jak uvedeno, výběr komentovaného článku byl pragmatický, s cílem poukázat na neutěšenou praxi v predialýze a dát vlastně i podnět k jejímu přehodnocení.

Literatura

  1. Kuro‑O M. A phosphate‑centric paradigm for pathophysiology and therapy of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011) 2013;3:420–426.
  2. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer Versus Calcium‑Based Binders for treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta‑Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:232–244.
  3. Tsai PH, Chung CH, Chien WC, et al. Effects of calcium‑containing phosphate binders on cardiovascular events and mortality in predialysis CKD stage 5 pacients. PLoS One 2020;15:e0241435.
  4. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium‑based versus non‑calcium‑based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: An updated systematic review and meta‑analysis. Lancet 2013;382:1268–1277.
  5. Hill KM, Martin BR, Wastney ME, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3‑4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013;83:959–966.
  6. Chertow, GM, Burke, SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245–252.
  7. Basutkar RS, Varghese R, Mathew NK, et al. Systematic review and metaanalysis of potential pleiotropic effects of sevelamer in chronic kidney disease: Beyond phosphate control. Nephrology 2022;27: 337–354.
  8. Goh BL, Soraya A, Goh A, et al. Cost‑effectiveness analysis for the treatment of hyperphosphatemia in predialysis patients: calcium based versus non‑calcium based phosphate binders. Int J Nephrol 2018, Article ID 2138528.