Inhibitor aldosteronsyntázy BI 690517 potencuje u chronického onemocnění ledvin antiproteinurický účinek empagliflozinu

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Tuttle KR, Hauske SJ, Canziani ME, et al. Efficacy and safety of aldosterone synthase inhibition with and without empagliflozin for chronic kidney disease: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet 2024;403:379–390.

Recentně publikované studie ukázaly, že renoprotektivní efekt inhibitorů systému renin‑angiotenzin (RAS) lze u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin dále potencovat přidáním inhibitorů sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a také nesteroidního antagonistu mineralokortikoidního receptoru finerenonu.

Zvýšení hodnoty sérového aldosteronu se současnou supresí plazmatické reninové aktivity se vyskytuje asi u 20 % pacientů s rezistentní hypertenzí, 15 % pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí, ale rovněž u asi 10 % zdravých lidí.1 Hyperaldosteronismus tedy hraje významnou roli i v patogenezi „esenciální“ hypertenze a zůstává často nediagnostikován.

Zvýšená syntéza aldosteronu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) urychluje progresi renální insuficience. Aldosteron stimulací zánětu a fibrózy přispívá ke glomeruloskleróze, tubulointersticiální fibróze i k vaskulární nefroskleróze.2

Antagonisté mineralokortikoidního receptoru (MRA) neblokují zcela účinky aldosteronu a významně zvyšují riziko hyperkalemie.3,4 Nový léčebný přístup představují inhibitory aldosteronsyntázy, které snižují tvorbu aldosteronu5 a mohly by mít u pacientů s CKD minimálně srovnatelný efekt jako antagonisté mineralokortikoidního receptoru.

V komentované studii fáze 2 byl srovnáván antiproteinurický efekt inhibitoru aldosteronsyntázy BI 690517 s placebem a dále efekt kombinace BI 690517 + empagliflozin se samotným empagliflozinem.

Do klinické studie bylo zařazeno 586 pacientů starších 18 let s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 30–90 ml/min/1,73 m², albuminurií 200–5 000 mg/g a kalemií < 4,8 mmol/l léčených inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátorem receptoru AT1 pro angiotenzin II (ARB), z nichž přibližně 70 % představovali diabetici 2. typu.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k osmitýdenní léčbě empagliflozinem nebo placebem následované druhou randomizací v poměru 1 : 1 : 1 : 1 ke 14týdenní léčbě BI 690517 v dávce 3 mg, 10 mg nebo 20 mg nebo placebem.

Primárním cílovým parametrem byla změna poměru albumin/kreatinin v první ranní moči mezi druhou randomizací a koncem léčby.

Do studie bylo zařazeno 67 % mužů, 42 % pacientů nebylo bílé rasy, střední věk účastníků studie činil 63,8 roku. Průměrná vstupní eGFR dosahovala 51,9 ml/min/1,73 m² a průměrný poměr albumin/kreatinin byl 426 mg/g.

Poměr albumin/kreatinin klesl po 14 týdnech léčby u pacientů na placebu o 3 %, u pacientů na 3 mg BI 690517 o 22 %, u pacientů na 10 mg BI 690517 o 39 % a u pacientů na 20 mg BI 690517 o 37 %.

K podobnému poklesu albuminurie došlo, pokud byl pří­pra­vek BI 690517 přidán k empagliflozinu. Poměr albumin/kreatinin klesl o 11 % tam, kde bylo k empagliflozinu přidáno placebo, o 19 % po přidání 3 mg BI 690517, o 46 % po přidání 10 mg BI 690517 a o 40 % po přidání 20 mg BI 690517. Efekt byl statisticky významný pro přidání 10 mg a 20 mg BI 690517. Ani v jedné skupině pacientů léčených BI 690517 nedošlo na léčbě k poklesu průměrné ranní koncentrace kortizolu. Adrenální insuficience byla zaznamenána u 2 % pacientů léčených BI 690517 a u 1 % pacientů užívajících placebo.

Kalemie v průměru vzrostla o 0,25 mmol/l, 0,22 mmol/l a 0,32 mmol/l u pacientů léčených dávkami 3 mg, 10 mg a 20 mg BI 690517. Hyperkalemie se vyskytla u 10 % pacientů na 3 mg BI 690517, 15 % pacientů na 10 mg BI 690517, 18 % pacientů na 20 mg BI 690517 a 6 % pacientů na placebu; 86 % pacientů s hyperkalemií nevyžadovalo žádnou intervenci. Vzestup kalemie byl mírnější, pokud byl BI 690517 přidán k empagliflozinu. U šesti pacientů léčených BI 690517 a u jednoho pacienta užívajícího placebo se vyskytla kalemie vyšší než 6 mmol/l. Nevyskytla se žádná život ohrožující hyperkalemie.

U části pacientů léčených BI 690517 došlo na konci léčby k poklesu eGFR o více než 30 % (3 % na placebu, 3 mg a 10 mg BI 690517 a 6 % na 20 mg BI 690517). U pacientů, kde byl BI 690517 přidán k empagliflozinu, byl pokles eGFR o 30 % pozorován v jednotlivých skupinách méně často (3 %, 10 %, 3 % a 4 %).

Kombinace BI 690517 s empagliflozinem vedla k většímu poklesu systolického a diastolického krevního tlaku ve srovnání s léčbou pouhým empagliflozinem. Symptomatická hypotenze nebo ortostatická hypotenze byly ale vzácné. V průběhu léčby zemřeli čtyři pacienti, u žádného z nich nebyla předpokládána souvislost s testovanou léčbou.

Komentář

Inhibitor aldosteronsyntázy BI 690517 úměrně podané dávce snížil u pacientů s CKD užívajících inhibitor RAS i kombinaci inhibitoru RAS a empagliflozinu statisticky významně albuminurii, měl tedy aditivní efekt. Přidání inhibitoru aldo­ste­ron­syn­tá­zy nebylo spojeno s významnými neočekávanými nežádoucími účinky.

Komentovaná studie poprvé testovala antiproteinurický účinek inhibitoru aldosteronsyntázy přidaného k inhibitoru RAS nebo ke kombinaci inhibitoru RAS a SGLT2, mj. i s cílem najít optimální dávku BI 690517, kterou by dle studie mohlo být 10 mg denně, dávka, která vedla k poklesu poměru albumin/kreatinin o 37–40 % ve srovnání s inhibitorem RAS samotným i s kombinací inhibitoru RAS a SGLT2. Pokles albuminurie byl klinicky významný. U 51 % pacientů léčených monoterapií BI 690517 a u 70 % pacientů léčených kombinací BI 690517 a empagliflozinu (v obou případech navíc k blokádě RAS) došlo k poklesu poměru albumin/kreatinin o alespoň 30 %. Takto významný pokles albuminurie by měl mít příznivý vliv na dlouhodobou rychlost ztráty glomerulární filtrace.

Iniciální pokles eGFR po zahájení léčby BI 690517 svědčí pro jeho hemodynamický účinek, v delším časovém horizontu pravděpodobně kombinovaný s účinkem protizánětlivým a antifibrotickým. Vzhledem ke srovnatelnému poklesu albuminurie u pacientů léčených BI 690517 užívajících i neužívajících empagliflozin se zdá, že mechanismus účinku obou léků je alespoň částečně odlišný a aditivní.

Inhibitor aldosteronsyntázy byl u testovaných pacientů s CKD dobře tolerován. U léčených pacientů sice došlo k mírnému vzestupu kalemie, ale jen zcela výjimečně (4 % pacientů) musel být inhibitor aldosteronsyntázy pro hyperkalemii vysazen. BI 690517 selektivně inhiboval aldosteronsyntázu, vliv na koncentraci kortizolu v séru byl minimální.

BI 690517 měl také v této studii u pacientů s CKD antihypertenzní účinek, výraznější u pacientů současně léčených empagliflozinem. Jiné inhibitory aldosteronsyntázy jsou silnými antihypertenzivy používanými u pacientů s rezistentní hypertenzí (baxdrostat)6 nebo nekontrolovanou hypertenzí (lorundrostat).7 Dobrá kontrola krevního tlaku pacientů s CKD a často těžkou hypertenzí může představovat další přidanou hodnotu léčby inhibitorem aldosteronsyntázy z hlediska předpokládané kardioprotekce a nefroprotekce, na rozdíl od spironolaktonu s menším rizikem hyperkalemie.

Mírný vzestup hyperkalemie vyvolaný BI 690517 je navíc zmírňován v kombinaci s empagliflozinem. V rozsáhlé metaanalýze bylo ukázáno, že inhibitory SGLT2 nejen mírně snižují kalemii, ale zejména snižují přibližně o 20 % riziko hyperkalemie spojené s podáváním antagonistů mineralokortikoidního receptoru.8 Empagliflozin snížil riziko hyperkalemie také ve studii EMPEROR u pacientů s chronickým srdečním selháním9 a nižší riziko hyperkalemie měli také ve studii FIDELITY pacienti léčení současně antagonistou mineralokortikoidního receptoru finerenonem a inhibitorem SGLT2.10

Díky vysoké selektivitě BI 690517 nebyla v komentované studii inhibice aldosteronsyntázy provázena inhibicí syntézy kortizolu a adrenální insuficience byla jako komplikace velmi vzácná.

Hlavním přínosem komentované studie je první průkaz antiproteinurického účinku inhibitoru aldosteronsyntázy u pacientů s CKD a jeho aditivního účinku ve vztahu jak k inhibici RAS, tak k inhibici SGLT2.

Hlavní limitací je jen krátkodobé sledování, které neumožnilo posoudit efekt inhibice aldosteronsyntázy na vývoj glomerulární filtrace. Významný pokles proteinurie by však měl být provázen v delším časovém horizontu snížením rychlosti ztráty glomerulární filtrace.

Recentní studie (FIDELIO a FIGARO) ukázaly renoprotektivní a kardioprotektivní účinek nesteroidního selektivního antagonisty mineralokortikoidního receptoru u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin.11 Podobná data zatím pro inhibitory aldosteronsyntázy chybějí.

Slibné výsledky komentované studie fáze 2 by měly být potvrzeny v připravované studii fáze 3 EASi‑KIDNEY, do které by mělo být zařazeno přibližně 11 000 pacientů s CKD jak s diabetem, tak bez diabetu. Cílem bude ukázat, zda kombinace empagliflozinu a BI 690517 přidaná k inhibici RAS sníží riziko progrese CKD, hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Výsledky této studie by měly být k dispozici v roce 2028.

Otevřenou otázkou je srovnání efektu inhibice mineralokortikoidního receptoru a inhibice aldosteronsyntázy (CYP11B2). Klinicky využitelný inhibitor aldosteronsyntázy musí být vysoce selektivní (aby nedocházelo k současné inhibici syntézy kortizolu) s následnou adrenální insuficiencí. Výhodou inhibitoru aldosteronsyntázy ve srovnání s antagonistou mineralokortikoidního receptoru by mohlo být nižší riziko hyperkalemie. Inhibice aldosteronsyntázy také není ve srovnání s inhibicí mineralokortikoidního receptoru spojena s reaktivním vzestupem koncentrací angiotenzinu II.

Tam, kde jde primárně o nadprodukci aldosteronu (např. u primárního aldosteronismu), je vhodnější suprese tvorby aldosteronu inhibicí aldosteronsyntázy. Tam, kde jde primárně o aktivaci (nebo zvýšenou expresi) mineralokortikoidního receptoru (např. u chronického srdečního selhání), je pravděpodobně vhodnější podání antagonisty mineralokortikoidního receptoru. U stavů spojených jak se zvýšenou produkcí aldosteronu, tak se zvýšenou aktivitou mineralokortikoidního receptoru (rezistentní hypertenze nebo chronické onemocnění ledvin) může být vhodné použití obou přístupů.12,13

Inhibitor aldosteronsyntázy by tak mohl být lékem volby u pacientů s perzistující proteinurií, kteří netolerují inhibitor SGLT2, nebo dalším krokem v léčbě u pacientů s perzistující proteinurií na kombinaci inhbitoru RAS a inhibitoru SGLT2.

Literatura

  1. Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, et al. The unrecognized prevalence of primary aldosteronism: a cross‑sectional study. Ann Intern Med 2020;173:10–12.
  2. Epstein M. Aldosterone and mineralocorticoid receptor signaling as determinants of cardiovascular and renal injury: from Hans Selye to the present. Am J Nephrol 2021;52:209–216.
  3. Rossignol P, Ruilope LM, Cupisti A, et al. Recurrent hyperkalaemia management and use of renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors: a European multi‑national targeted chart review. Clin Kid­ney J 2019;13:714–719.
  4. Epstein M, Kovesdy CP, Clase CM, et al. Aldosterone, mineralocorticoid receptor activation, and CKD: a review of evolving treatment paradigms. Am J Kidney Dis 2022;80:658–666.
  5. Namsolleck P, Unger T. Aldosterone synthase inhibitors in cardiovascular and renal diseases. Nephrol Dial Transplant 2014;29(suppl 1):i62–i68.
  6. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment‑resistant hypertension. N Engl J Med 2023;388:395–405.
  7. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone synthase in­hi­bi­tion with lorundrostat for uncontrolled hypertension: the target‑HTN randomized clinical trial. JAMA 2023;330:1140–1150.
  8. Neuen BL, Oshima M, Agarwal R, et al. Sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of hyperkalemia in people with type 2 diabetes: a meta‑analysis of individual participant data from randomized, controlled trials. Circulation 2022;145:1460–1470.
  9. Ferreira JP, Zannad F, Butler J, et al. Empagliflozin and serum potassium in heart failure: an analysis from EMPEROR‑Pooled. Eur Heart J 2022;43:2984–2993.
  10. Rossing P, Anker SD, Filippatos G, et al. Finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes by sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor treatment: the FIDELITY analysis. Diabetes Care 2022;45:2991–2998.
  11. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020;383:2219–2229.
  12. Pitt B, Williams GH. Aldosterone synthase inhibitors and mineralocorticoid receptor antagonists: competitors or collaborators. Circulation 2024;149:414–416.
  13. Savarese G, Lindbergh F, Filippatos G, et al. Mineralocorticoid receptor overactivation: targeting systemic impact with non‑steroidal mineralocorticoid receptor antagonists. Diabetologia 2024;67:246–262.