Očkování u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a po transplantaci. Doporučený postup České nefrologické společnosti

Úvod

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je spojeno s řadou metabolických změn, které ovlivňují všechny systémy včetně imunitního. Nemocní s CKD mají porušenou obranyschopnost proti patogenům v důsledku multifaktoriálně navozené dysfunkce přirozené a adaptivní imunity, chronického zánětu, poškození endotelu a uremie. Infekce patří mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality nemocných s CKD včetně nemocných léčených dialyzačními metodami a po transplantaci ledviny. Riziko morbidity a mortality na infekční komplikace stoupá s poklesem odhadované glomerulární filtrace (eGFR), vyšším věkem, diabetem a častějšími hospitalizacemi. U nemocných po transplantaci ledviny a u nemocných s některými glomerulonefritidami je toto riziko zvýšeno podávanou imunosupresí. Nejvyšší riziko infekčních komplikací je pak u dialyzovaných nemocných, kteří jsou většinou starší a polymorbidní. Konkrétně u nemocných s CKD jde především o vyšší riziko pneumonií, chřipky, invazivních pneumokokových infekcí, sepse, urogenitálních infekcí a oportunních infekcí.

Imunizace je důležitou součástí prevence infekčních komplikací u nemocných s CKD. Oproti běžné populaci mají nemocní v pokročilém stupni CKD anebo s imunosupresivní terapií nižší pravděpodobnost sérokonverze, nižší titry protilátek a méně setrvalou imunitní odpověď po imunizaci. Včasná vakcinace ještě před zahájením léčby náhradou funkce ledvin proto může být výhodná. Bohužel je očkování stále málo využívanou modalitou prevence vzniku závažných infekcí v české populaci, a to včetně nemocných s CKD. Role nefrologů v edukaci jejich pacientů o výhodách očkování je zcela zásadní.

Zákon 48/1997 hovoří o úhradě očkování, kdy z veřejného pojištění jsou hrazenými službami očkování a úhrada léčivých přípravků obsahujících očkovací látky proti invazivním meningokokovým infekcím, pneumokokovým infekcím, invazivnímu onemocnění vyvolanému původcem Haemophilus influenzae typu b (Hib) a proti chřipce, a to u pojištěnců s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny, pojištěnců po autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk, se závažnými primárními nebo sekundárními imunodeficity, které vyžadují dispenzarizaci na specializovaném pracovišti, nebo u pojištěnců po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci. I když není definice těch, kteří z nemocných s onemocněním ledvin mají vakcinaci hrazenu, zcela jasná, je možno soudit, že toto platí především pro nemocné s CKD starší 60 let, u všech léčených dialyzačními metodami anebo po transplantaci ledviny, tedy u všech, u kterých lze předpokládat významný sekundární imunitní deficit.

Pracovní skupina nefrologů, infekcionistů a epidemiologů připravila tento doporučený postup, který za svůj přijal výbor České nefrologické společnosti.

Očkování nemocných s chronickým onemocněním ledvin (CKD G1–G5)

• Všichni nemocní s CKD mají být každoročně očkováni proti chřipce. V případě podávané imunosuprese pak neživou vakcínou.
• Všichni nemocní s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a všichni ve vysokém riziku pneumokokové infekce by měli být iniciálně očkováni polyvalentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou a přeočkováni nekonjugovanou vakcínou.
• Nemocní ve vysokém riziku progrese CKD s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² mají podstoupit vakcinaci proti hepatitidě B adjuvovanou vakcínou.
• Doporučujeme zvážit očkování proti herpes zoster u nemocných starších 50 let.

Doporučení pro nemocné s eGFR > 60 ml/min/1,73 m² jsou stejná jako pro vakcinaci u běžné populace s tím, že na nemocné s nefrotickým syndromem nebo na nemocné léčené imunosupresivní terapií je třeba nahlížet jako na zvláště rizikovou populaci, na kterou se vztahují stejná doporučení jako u dialyzovaných pacientů anebo pacientů po transplantaci s určitými výjimkami popsanými níže.

Aktuální mezinárodní doporučené postupy KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 2012 uvádějí, že všichni dospělí pacienti s CKD, pokud nemají kontraindikace, by měli být každoročně očkováni proti chřipce, v případě současné imunosupresivní léčby neživou vakcínou.

Všichni dospělí pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² (kategorie GFR G4–G5) a všichni ve vysokém riziku pneu­mo­ko­ko­vé infekce (nefrotický syndrom, diabetes, imunosupresivní léčba) by měli být očkováni polyvalentní pneumokokovou vakcínou (pokud není kontraindikována). Očkování by mělo proběhnout nejdříve konjugovanou vakcínou (PCV13), následováno přeočkováním z důvodů rozšíření sérotypového pokrytí nekonjugovanou vakcínou PPSV23 nejdříve za osm týdnů a k přeočkování druhou dávkou PPSV23 by mělo dojít po pěti letech. V případě dostupnosti vakcíny PCV20 nebude nutné toto přeočkování absolvovat. Pacienty starší 65 let se doporučuje přeočkovat vakcínou PPSV23, pokud byla předchozí vakcína aplikována před 65. rokem života pacienta, z důvodů horší imunitní odpovědi na vakcinaci mezi staršími nemocnými.

Očkování proti HBV adjuvovanou vakcínou (Fendrix^®) je doporučováno všem dospělým pacientům, kteří se nacházejí ve vysokém riziku progrese CKD a mají glomerulární filtraci (GFR) < 30 ml/min/1,73 m² (kategorie GFR G4–G5), a těm, u kterých není potvrzena dostatečná hodnota protilátek. Očkuje se vakcínou ve čtyřech dávkách. Následují kontroly titru protilátek, kdy minimální hodnota je stanovena na 10 mIU/ml. Pokud pacient po aplikaci základního schématu této hodnoty nedosáhne, je nutné celé očkovací schéma aplikovat znovu. V případě, že je koncentrace protilátek mezi 10–100 mIU/ml, aplikuje se jedna booster dávka. Pokud pacient nevytvoří protilátky ani po druhém očkovacím schématu, je označen za non‑respondéra a další očkování se již neprovádí.

Očkování u nemocných s CKD léčených imunosupresí

• Očkování proti chřipce a pneumokokům by mělo být zváženo u většiny pacientů.
• Očkování proti tetanu se řídí podle běžných doporučení.
• Očkování proti hepatitidě A a B doporučujeme u pacientů ve zvýšeném riziku.
• U pacientů s vysokým rizikem doporučujeme zvážit očkování proti herpes zoster.

Nejčastějšími infekcemi nemocných s CKD léčených imunosupresí jsou běžné respirační infekce, ale v určitém procentu případů se objevují i oportunní infekce, proto se u rizikových pacientů používá antimykotická či antivirotická profylaxe. V jedné studii byla pozorována i časná reaktivace viru hepatitidy B (HBV) po terapii rituximabem a cyklofosfamidem. Naopak o reaktivaci autoimunitního onemocnění po vakcinaci hovoří spíše jenom kazuistiky, hodnověrné studie nebyly provedeny.

Pacienti v České republice, kteří jsou sledováni pro revmatoidní artritidu, mají několikanásobně nižší proočkovanost proti chřipce, pneumokokům a meningokokům oproti pacientům v Německu. Studie ukázaly, že u pacientů s adenoasociovanými viry (AAV) nebyl rozdíl v odpovědi na vakcínu proti chřipce ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) byla pozorována nižší tvorba protilátek proti vakcinačním antigenům než u zdravých jedinců, ale očkování nevedlo k aktivaci onemocnění. Očkovaní pacienti s AAV neměli vyšší výskyt relapsu než neočkovaní pacienti. Další práce ukázaly, že nízká hodnota imunoglobulinu G (IgG), B lymfocytů a CD4+ lymfocytů je spojena s horší odpovědí na očkování (pacienti s AAV očkovaní proti pneumokokům, Hib a meningokokům). Odpověď na očkování (plus věk a renální funkce) byla nezávislým prediktorem mortality. Při nižší odpovědi na očkování může docházet k reaktivaci cytomegaloviru (CMV). Na druhou stranu ale šestiměsíční léčba valacyklovirem zlepšila odpověď na vakcínu proti pneumokokům (PCV13).

Rituximab obecně snižuje humorální odpověď na vakcíny proti chřipce i pneumokokům (nejvíce studií u revmatoidní artritidy [RA], ale i u SLE a spondyloartritidy). Účinnost ovlivňuje načasování očkování. Očkování by mělo být zahájeno ještě před zahájením léčby rituximabem nebo minimálně šest měsíců po ukončení terapie, kdy lze očekávat odeznění deplece B lymfocytů.

Obecné principy pro vakcinaci dle European League Against Rheumatism (EULAR) 2019:

• Každoroční posouzení stavu očkování.
• Individuální očkovací plán, spolupráce s pacientem a praktickým lékařem.
• Očkování během remise onemocnění, v případě plánované léčby s rituximabem očkovat čtyři týdny předem.
• Neživé vakcíny lze podat i u pacientů s léčbou kortikosteroidy a chorobu modifikujícími léky (DMARD).
• Živé vakcíny zvážit jen s opatrností.

Infekce zůstávají významnou příčinou morbidity i mortality u pacientů s onemocněním ledvin a s imunosupresivní terapií. V současné době přibývá pacientů léčených rituximabem, u nich je třeba zvážit potřebu pasivní imunizace a zvolit individuální přístup, tedy aplikaci antibiotik, virostatické a antimykotické profylaxe nemocných ve vysokém riziku infekčních komplikací.

Očkování nemocných s atypickým hemolyticko‑uremickým syndromem (aHUS) léčených inhibitory terminální cesty aktivace komplementu a po splenektomii

U nemocných s aHUS léčených inhibitory terminální cesty aktivace komplementu jsou povinná následující očkování:

• Meningokok; kombinace meningokokové konjugované tetravalentní vakcíny proti séroskupině A, C, Y, W135 (MCV4) + meningokokové vakcíny proti séroskupině B (MenB) v odstupu 14 dní, přeočkování po pěti letech či dle aktuálního očkovacího kalendáře.
• U dětí ve věku do 18 let navíc: Haemophilus influenzae, pneumokok.

Pacienti s hyposplenií a s asplenií mají být očkováni proti pneumokokům, meningokokům a proti Haemophilus influenzae typu b.

Očkování proti meningokokům se musí provést alespoň 14 dní před začátkem plánované léčby inhibitory terminální cesty aktivace komplementu. Pokud se očkování nestihne před podáním léčby, je nutné současně zahájit antibiotickou profylaxi a v té pokračovat do doby minimálně 14 dní od ukončení očkování. K zabezpečení co nejširšího séroskupinového pokrytí se doporučuje očkování s využitím jak konjugované tetravalentní vakcíny (MCV4) proti séroskupinám MenA, MenC, MenW, MenY (Nimenrix^®, Menveo^®), tak vakcín MenB (Trumenba^®, Bexsero^®). Aplikace obou typů vakcín je doporučena v odstupu minimálně 14 dnů, v případě potřeby lze aplikovat současně, avšak do odlišných míst na těle. K udržení dlouhodobé imunity se předpokládá nutnost přeočkování u obou typů vakcín, u MCV4 v pětiletých intervalech, u MenB nebyl interval přeočkování dospělých pacientů zatím stanoven.

U dětí ve věku do 18 let je při léčbě inhibitory terminální cesty aktivace komplementu současně povinné očkování proti Haemophilus influenzae a proti pneumokokům. Zde očkování probíhá ve spolupráci s pediatrem ve standardním režimu.

V průběhu léčby inhibitory terminální cesty aktivace komplementu není jednoznačně kontraindikováno podávání dalších vakcín, a to včetně živých a atenuovaných vakcín. Zvýšené opatrnosti je ale třeba při vakcinaci na varicelu, jelikož byly popsány případy, kdy došlo k aktivaci aHUS po podání vakcíny. Osobám ohroženým rizikem této infekce, které nemají dostatečný titr protilátek, je možné podat specifický imunoglobulin (VariZIG^™). Vhodné je u nich také doporučit očkování osob v přímé blízkosti nemocného léčeného inhibitory terminální cesty aktivace komplementu.

Výše uvedená doporučení jsou podobná doporučením pro nemocné s hyposplenií a asplenií, kteří jsou v podobném riziku jako nemocní léčení inhibitory terminální cesty aktivace komplementu. Nemocní s asplenií nebo hyposplenií mají dokonce od ledna 2018 vakcinaci proti pneumokokovým infekcím, meningokokovým infekcím, hemofilovým infekcím a chřipce hrazenu z prostředků zdravotního pojištění. Použití polysacharidových vakcín vyvolává nižší tvorbu protilátek u asplenických osob než u zdravých kontrol. Naopak proteinové nebo konjugované vakcíny si u asplenických jedinců zachovávají dobrou imunogenicitu.

Tato vakcinace by měla probíhat ve specializovaných centrech pro léčbu aHUS. V současnosti probíhá rozsáhlý klinický výzkum s novými přípravky blokujícími komplementovou kaskádu na různých úrovních, a je tedy nutné sledovat aktuální doporučení pro vakcinaci při zavedení této inovativní terapie do klinické praxe.

Očkování u nemocných léčených dialýzou

     Všichni nemocní léčení dialýzou a osoby sdílející s nimi domácnost mají být každoročně očkováni proti chřipce neživou vakcínou.

     Všichni nemocní léčení dialyzačními metodami a osoby sdílející s nimi domácnost by měli být očkováni proti pneumokokům ideálně před zahájením pravidelné dialyzační terapie. Je doporučeno očkování polyvalentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou a přeočkování nekonjugovanou vakcínou.

     Všichni nemocní, u kterých se plánuje léčba dialyzačními metodami, by měli být předem očkováni proti hepatitidě B. U nemocných léčených dialyzačními metodami je vhodné ověřit úroveň imunizace vyšetřením anti‑HBs protilátek. V případě, že hodnota protilátek je mezi 10–100 mIU/ml, aplikuje se jedna booster dávka.

     Vzhledem k příznivé epidemiologické situaci není pasivní imunizace proti hepatitidě B hyperimunním gamaglobulinem doporučována v případech, kdy nemocní podstupují akutní dialýzu a nebyli očkováni proti hepatitidě B.

     Doporučujeme zvážit očkování proti herpes zoster u nemocných starších 50 let.

Doporučení pro očkování nemocných léčených dialyzačními metodami se v principu neliší od doporučení pro očkování nemocných s CKD. Jde o velmi fragilní populaci s vyjádřeným imunitním defektem, a proto by všechny vakcinace měly být provedeny ještě před zahájením pravidelné dialyzační léčby, kdy je větší šance na vytvoření a udržení protilátkové odpovědi. Ze stejných důvodů by měly být upřednostňovány neživé vakcíny. V případě, kdy dialyzovaný pacient sdílí domácnost s malými dětmi, je vhodné, aby i ony podstoupily vakcinaci proti pneumokokům, protože jsou nejčastějším vektorem přenosu a pneu­mo­nie představuje významné mortalitní riziko pro dialyzované nemocné.

V některých zemích je již běžná vakcinace proti herpes zoster i u nemocných s CKD a závislých na dialýze. V principu jsou k dispozici živé i inaktivované vakcíny. Bylo prokázáno, že infekce virem varicella zoster (VZV) je spojena se zrychlením progrese CKD.

V současné době nepovažujeme za nutné podávat pasivní imunizaci (hyperimunní globulin proti HBV, HBIg) nemocným, kteří podstupují akutní dialýzu a nebyli očkováni proti hepatitidě B. Stále platný metodický pokyn ministerstva zdravotnictví z roku 2000 neodpovídá klinické realitě a praxi a pracovní skupina doporučuje jeho novelizaci.

Očkování u nemocných po transplantaci ledviny

• Všichni nemocní po transplantaci mají každoročně podstoupit očkování neživou vakcínou proti chřipce. Jejich blízké kontakty a pečující zdravotničtí pracovníci mají být rovněž očkováni proti chřipce.
• Všichni nemocní po transplantaci ledviny mají být očkováni proti pneumokoku vakcínou PCV13 a PPSV23. Opakovaná dávka nekonjugované pneumokokové vakcíny má být podána pacientům starším 65 let.
• Je doporučeno zvážit očkování inaktivovanou adjuvantní vakcínou proti herpes zoster 6–12 měsíců po transplantaci.
• Nemocní s asplenií nebo s hyposplenií mají kromě vakcinace proti pneumokokovým infekcím a chřipce podstoupit rovněž vakcinaci proti meningokokovým a hemofilovým infekcím.

Nemocní po transplantaci ledviny představují zvlášť ohroženou skupinu pacientů. Vzhledem ke snížené imunitní odpovědi na vakcinaci při podávané imunosupresi by mělo být očkování prováděno ještě před transplantací. Očkovány by měly být rovněž osoby žijící s pacientem ve společné domácnosti, jeho blízké kontakty a rovněž zdravotníci, kteří o tyto pacienty pečují. Toto doporučení se týká především pravidelného očkování proti sezonní chřipce. Očkování by nemělo být prováděno dříve než tři měsíce po transplantaci, očkování proti sezonní chřipce představuje výjimku. Většina inaktivovaných vakcín je pro pacienty po transplantaci bezpečná. Podávání živých vakcín není doporučeno a jejich testování v populaci pacientů po transplantaci probíhá pouze v klinických studiích. Před plánovanou transplantací by živé vakcíny měly být podány nejméně s dvouměsíčním předstihem, což znamená, že nemocní na čekací listině na transplantaci od zemřelého dárce mají mít rovněž podávány výhradně neživé vakcíny. Očkování může být spojeno s nespecifickou alosenzitizací, tyto anti‑HLA protilátky ale nejsou dárcovsky specifické a nejsou spojeny s rejekcí.

Recentně je doporučeno podávat starším 65 let vyšší dávky vakcíny proti chřipce. Vakcinace proti chřipce by měla probíhat déle než tři měsíce po transplantaci, pokud je ale lokální epidemiologická situace závažná, je možno podat vakcinaci dříve a za čtyři až šest týdnů podat druhou dávku. To samé platí pro příjemce starší 65 let a pro ty, kteří jsou léčeni 2 g mykofenolát mofetilu za den. V praxi se toto doporučení zatím nerealizuje, ovšem pro pacienty v riziku dává velký smysl.

Doporučení pro vakcinaci proti pneumokoku jsou v principu stejná jako u nemocných s CKD a jsou popsána výše. Současná studie ukázala na 1,1–1,7násobné zvýšení hodnoty specifického IgG po aplikaci 13valentní konjugované vakcíny. Vakcína je bezpečná a nebyla referována tvorba anti‑HLA protilátek ani žádné rejekce.

Recentní doporučení hovoří rovněž o očkování proti herpes zoster v populaci nemocných po transplantaci, protože se tito nemocní nacházejí ve vysokém riziku vzniku této komplikace. Studie již prokázaly bezpečnost inaktivované vakcíny v populaci nemocných po transplantaci ledviny s imunitní odpovědí na vakcinaci u 80 % nemocných. Realizace tohoto doporučení v praxi závisí na dostupnosti inaktivované adjuvantní vakcíny na českém trhu.

HBV vakcinace by měla být aplikována ještě před transplantací (viz výše). Po transplantaci je doporučeno ověřit titr anti‑HBs 6–12 měsíců po ukončení série vakcinací a přeočkovat jednou dávkou vakcíny, pokud je titr anti‑HBs protilátek < 10 mlU/ml.

V případě plánované cesty do endemických oblastí s vysokým rizikem infekce je doporučeno očkování i u nemocných po transplantaci ledviny. Nejsou ovšem doporučeny živé oslabené vakcíny (žlutá zimnice, tyfus, cholera), a proto by měly být nemocným cesty do oblastí s výskytem těchto nemocí rozmlouvány. V případě cesty do takovéto oblasti lze do mezinárodního očkovacího průkazu vypsat důvod kontraindikace vakcinace.

Po transplantaci ledviny jsou kontraindikovány vakcíny proti varicella zoster, BCG vakcína, vakcína proti pravým neštovicím, intranazální vakcíny proti chřipce, živá protityfová vakcína Ty21a a další novější vakcíny, proti spalničkám (kromě situace, kdy je kvůli výskytu vakcinace nutná), proti příušnicím, proti zarděnkám, orální poliovakcína, živá vakcína proti japonské B encefalitidě, proti žluté zimnici.

Doporučujeme očkovat proti lidským papilomavirům (HPV) také nemocné s CKD i po transplantaci ledviny podle stejných pravidel platných v běžné populaci.

Je vhodné mít v kartě pacienta informace o poslední aplikaci tetanu, nyní je snaha o přeočkování kombinovanou vakcínou proti záškrtu, tetanu, pertusi – DTP – tím je zajištěno i přeočkování proti pertusi.

V případě rizika přímé expozice v bydlišti, zaměstnání, při cestování nebo v případě epidemiologického rizika je možno po transplantaci ledviny provádět očkování proti vzteklině, klíšťové meningoencefalitidě, japonské encefalitidě, meningokokům, tyfu za předpokladu aplikace neživé vakcíny.

Před zařazením na čekací listinu by měl mít každý nemocný dokončenu vakcinaci a revakcinaci. Pokud je to možné, je vhodné sledovat přítomnost specifických protilátek. Neživými vakcínami mají být očkovány rovněž blízké kontakty pacientů před transplantací.

Závěr

Současná pandemie COVID‑19 ukazuje na zásadní roli vakcinace v populaci zvláště ohrožených pacientů, mezi které patří nemocní s chronickým onemocněním ledvin. Naše zkušenosti získané dlouhodobou praxí léčby a prevence infekčních komplikací u imunokompromitovaných nemocných (tab. 1) svědčí o nezastupitelné roli vakcinace v případě prevence mnoha infekčních komplikací a pravděpodobně též i onemocnění COVID‑19. Zatím není jasné, kdy bude vakcína k dispozici, nicméně je jasné, že kromě zdravotníků budou i pacienti s chronickým onemocněním ledvin mezi prvními, komu bude nová vakcinace nabízena. Do doby, než se tak stane, je pro naše nemocné i pro nás jako jejich lékaře nezbytné podstoupit každoroční očkování proti sezonní chřipce na základě jasně doložených důkazů. K šíření osvěty o významu vakcinace mezi nefrology slouží právě tato doporučení.