Ravulizumab – slibný inhibitor složky C5 komplementu s prodlouženým účinkem pro léčbu pacientů s atypickým hemolyticko uremickým syndromem – klinická studie aHUS 311

Atypický hemolyticko‑uremický syndrom (aHUS) je vzácné onemocnění, které se prezentuje jako trombotická mikroangiopatie a je způsobeno poruchou regulace komplementu. Prognóza pacientů se významně zlepšila uvedením ekulizumabu, inhibitoru složky C5 komplementu, na trh. Ekulizumab byl schválen pro léčbu pacientů s aHUS v roce 2011. Léčba ekulizumabem se ukázala jako efektivní a relativně bezpečná. Nicméně standardní dávkovací režim je založen na pravidelném intravenózním podávání každé dva týdny u všech pacientů s hmotností nad 10 kg. Ravulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka blokující složku C5 komplementu. Byl vytvořen z ekulizumabu, protilátka cílí na stejný epitop. Substitucí několika aminokyselin je dosaženo vysoké afinity a silné vazby na složku C5 komplementu vedoucí k déletrvající terminální blokádě komplementu a více než čtyřnásobně delšímu eliminačnímu poločasu oproti ekulizumabu. Cílem komentované studie bylo analyzovat účinnost a bezpečnost ravulizumabu u dospělých pacientů s aHUS.

Jde o jednoramennou multicentrickou studii fáze III, kdy pacientům s aHUS dosud neléčeným inhibitorem komplementu byl podáván ravulizumab po dobu 26 týdnů. Ravulizumab byl podáván intravenózní infuzí v dávce závislé na tělesné hmotnosti. Po nasycovací dávce 2 400 mg, 2 700 mg a 3 000 mg pro pacienty o hmotnosti 40–59 kg, 60–99 kg a 100 kg a více první den následovaly udržovací dávky 3 000 mg, 3 300 mg a 3 600 mg 15. den a dále každých osm týdnů. Po vstupním analyzovaném období (26 týdnů) byli pacienti dále sledováni po dobu až 4,5 roku. Vstupními kritérii byla přítomnost aktivní trombotické mikroangiopatie (TMA) – trombocytopenie, hemolýza, renální dysfunkce. Vyloučeni byli pacienti s idio­pa­tic­kou trombocytopenickou purpurou a STEC‑HUS (hemolyticko‑uremický syndrom vyvolaný kmeny Escherichia coli produkujícími shiga toxin), léčbou výměnami plazmy (PE) nebo infuzemi plazmy (PI) před screeningem po dobu delší než 28 dní. PE a PI byly povoleny až do podání první dávky ravulizumabu. Pacienti s poporodní TMA nebo TMA po transplantaci ledviny mohli být do studie zahrnuti při vývoji časně po porodu nebo transplantaci nebo při anamnéze aHUS. Podmínkou léčby byla vakcinace proti meningokokovi s profylaktickou antibiotickou terapií od první dávky po dobu dvou týdnů od vakcinace. Do studie bylo zahrnuto 58 pacientů, dva byli vyloučeni po první dávce ravulizumabu pro pozitivitu STEC‑HUS, jeden z nich následně zemřel (trombóza arteria cerebri). Z 56 pa­cien­tů zahrnutých do analýzy jich studii ukončilo 49, sedm pa­cien­tů bylo ze sledování předčasně vyřazeno (jeden pacient na základě lékařského rozhodnutí, jeden se současnou léčbou výměnami plazmy, tři pa­cien­ti s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou – auto­imunitní hemolytická anémie, intrakraniální krvácení vedoucí ke smrti pacienta, imunitní trombocytopenická purpura, dva pacienti zemřeli v důsledku komorbidit). Medián věku pacientů byl 40 (20–77) let, 66 % souboru tvořily ženy, u 14 % z nich se vyvinul aHUs bezprostředně po porodu, 14 % pacientů bylo po předchozí transplantaci ledviny. U 39 pacientů byla provedena genetická analýza, která u 21 % prokázala rizikovou mutaci pro aHUS nebo přítomnost protilátek proti faktoru komplementu; 83 % pacientů bylo před zahájením léčby ravulizumabem léčeno výměnami nebo infuzemi plazmy; 48 % pa­cien­tů vyžadovalo před zařazením do studie intenzivní péči (průměrná délka hospitalizace na jednotce intenzivní péče deset dní); 93 % pacientů mělo současné extrarenální projevy aHUS. Co se týče renálních funkcí, medián koncentrace kreatininu v séru před podáním první dávky ravulizumabu byl 284 (51–1 027) µmol/l, medián odhadované glomerulární filtrace (eGFR) byl 0,17 (0,01–1,3) ml/s/1,73 m². V kategorii eGFR G1–G2 bylo 5 % pa­cien­tů, v kategorii eGFR G3 5 % pacientů, eGFR G4 17 % a v kategorii eGFR G5 se nacházelo 71 % pacientů, eGFR nebyla známa u 2 % pacientů; 29 (52 %) pacientů bylo v období aplikace první dávky ravulizumabu dependentních na dialýze. Primárním cílovým ukazatelem bylo dosažení kompletní remise TMA definované normalizací hodnoty laktátdehydrogenázy (LDH), počtu trombocytů (≥ 150 × 10⁹/l) a ≥ 25% poklesem koncentrace kreatininu v séru oproti vstupní hodnotě. Kompletní remise dosáhlo 54 % pacientů s mediánem léčby do dosažení kompletní remise 86 dní. K vzestupu počtu trombocytů do normálního rozmezí došlo u 84 % pacientů, normální hodnoty LDH bylo dosaženo u 77 % pacientů. U 71 % pacientů byl patrný vzestup hodnoty hemoglobinu minimálně o 20 g/l během sledovaného období. Nejdříve byl patrný vzestup počtu trombocytů (osmý den léčby), který byl následován vzestupem koncentrace hemoglobinu (15. den léčby). Pokles hodnoty LDH byl zřejmý již první týden po zahájení léčby ravulizumabem. Renální funkce se zlepšila za sledované období v trvání 26 týdnů o 0,5 (–0,2; 1,8) ml/s/1,73 m². Dialýza mohla být ukončena u 17 z 29 pacientů (59 %), medián dialyzační léčby byl 30 dní. Z 27 pacientů, kteří při vstupu do studie nebyli dialyzováni, jich 6 (22 %) dospělo během sledování do selhání ledvin s nutností dialýzy. Zlepšení renální funkce se změnou kategorie eGFR bylo patrno u 68 % pacientů. Ke klinicky významnému zlepšení stavu došlo u 84 % pacientů. Co se týče farmakokinetiky, koncentrace ravulizumabu byla stálá s dosažením bezprostřední inhibice terminálního komplexu komplementu definovaného jako koncentrace volné složky C5 nižší než 0,5 µg/ml. Nebyla zaznamenána žádná rezistence k C5. U žádného z pacientů zařazených do studie nedošlo během celkové délky sledování 40 (0,5–81) měsíců k neočekávané nežádoucí reakci. Během studie se u všech pacientů vyvinula nejméně jedna nežádoucí reakce (AE). U 20 pacientů (35 %) souvisela s léčbou ravulizumabem, nejčastěji se jednalo o bolest hlavy, průjem, zvracení. K závažné nežádoucí reakci (SAE), nejčastěji hypertenzi, pneumonii, došlo u 30 (52 %) pacientů. U tří (5 %) pacientů musela být léčba ravulizumabem z důvodu SAE (autoimunitní hemolytická anémie, intrakraniální krvácení, imunitní trombocytopenická purpura) předčasně ukončena. Nebyly zaznamenány žádné meningokokové infekce. Čtyři pacienti během studie zemřeli (2× septický šok, 1× intrakraniální krvácení, 1× trombóza a. cerebri při STEC‑HUS – tento pacient byl ze studie vyloučen). Dle autorů nebyla prokázána souvislost s léčbou ravulizumabem. Tři pacienti zemřeli během prvního měsíce léčby.

Autoři uzavírají, že tato prospektivní studie fáze III vyšetřující účinnost a bezpečnost léčby ravulizumabem u dospělých pacientů s aHUS ukázala rychlý efekt léčby na vymizení známek TMA při relativní bezpečnosti terapie. Polovina pacientů dosáhla kompletní hematologické odpovědi, u dvou třetin pacientů došlo ke zlepšení renální funkce o jednu kategorii.