Dlouhodobé výsledky indukční a udržovací terapie mykofenolát mofetilem u nemocných s difuzní proliferativní lupusovou nefritidou

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Chan T-M, Tse K-C, Tang CS, et al. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076–1084.

Kombinovaná terapie kortikosteroidy a intravenózním (event. perorálním) cyklofosfamidem (CFA) byla doposud považována za standardní/konvenční terapii difuzní formy proliferativní lupusové nefritidy (LN) v indukční fázi. Studie Contrerase ukázala, že mykofenolát mofetil (MMF), stejně jako azathioprin (AZA), je v udržovací terapii difuzní proliferativní lupusové nefritidy stejně účinný jako intravenózní CFA podávaný v tříměsíčních intervalech, a přitom je léčba MMF i AZA provázena podstatně menším výskytem infekčních komplikací a hospitalizací (Contreras, 2004). Současně byla popsána menší gonadální toxicita a velmi dobrá gastrointestinální snášenlivost obou léků.

O srovnatelné účinnosti MMF s CFA i v indukční fázi léčby difuzní proliferativní lupusové nefritidy referoval autor již v roce 2000 (Chan, 2000), ale studii byla vyčítána krátká doba sledování 42 nemocných (12 měsíců).

V této studii Chan a spol. sledovali celkem 64 pacientů s histologicky prokázanou difuzní proliferativní lupusovou nefritidou (stadium IV dle WHO, difuzní segmentální nebo globální proliferativní nefritidou IV-S nebo IV-G dle klasifikace International Society of Nephrology a Renal Pathology Society z roku 2003), 24hodinovou proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin a koncentrací sérového albuminu nižší než 35 g/l. Do studie byli zařazeni jak noví pacienti, tak pacienti s relapsem lupusové nefritidy. K vylučovacím kritériím patřily sérové koncentrace kreatininu vyšší než 400 μmol/l, život ohrožující komplikace (neurolupus, těžké infekce), léčba cyklofosfamidem či mykofenolátem kratší než šest měsíců před zahájením studie, či léčba prednisonem v dávce vyšší než 0,4 mg/kg méně než dva týdny před zahájením studie.

Pacienti byli randomizováni buď k indukční léčbě cyklofosfamidem a následné udržovací léčbě azathioprinem, nebo dlouhodobé indukční a udržovací léčbě mykofenolát mofetilem. Všichni pacienti byli současně léčeni kortikosteroidy. Cyklofosfamid byl podáván šest měsíců v dávce 2,5 mg/kg a poté byl nahrazen azathioprinem v dávce 1,5–2 mg/kg, s redukcí dávky na 1,0–1,5 mg/kg po roce a s event. vysazením po dalším roce léčby, pokud pacient zůstal ve stabilním stavu. Mykofenolát mofetil byl podáván v úvodní dávce 1 g dvakrát denně po dobu šest měsíců s postupným snížením na 500 mg dvakrát denně na konci prvního roku léčby; tato dávka byla ponechána minimálně další rok a poté byl u stabilních pacientů mykofenolát vysazen. Úvodní dávka prednisolonu v obou větvích byla 0,8 mg/kg s postupným snižováním, takže po šesti měsících dostávali pacienti prednisolon v dávce 10 mg/den, s další postupnou redukcí až na 5 mg denně do 15 měsíců od začátku léčby. U pacientů se srpky v renální biopsii byly v úvodu podány tři pulsy methylprednisolonu v dávce 500 mg.

Léčba byla ukončena u pacientů s těžkou leukopenií, trombocytopenií, anémií, chyběním terapeutické odpovědi po čtyřech týdnech léčby, život ohrožujícími komplikacemi (infekce, neurolupus), těhotenstvím, event. výraznými trávicími obtížemi (při léčbě mykofenolátem).

Kompletní remise nefritidy byla definována jako pokles proteinurie pod 0,3 g/24 hodin s normálním močovým sedimentem a normální koncentrací sérového albuminu a zlepšením nebo stabilizací renální funkce. Parciální remise byla definována jako zlepšení nebo stabilizace renální funkce s po klesem proteinurie alespoň o 50 % a proteinurií v rozmezí 0,3–3 g/24 hodin a sérovou koncentrací albuminu nad 30 g/l. Selhání léčby bylo definováno jako perzistující protein urie vyšší než 3 g/24 hodin, nebo 0,3–3 g/24 hodin se sérovou koncentrací albuminu nižší než 30 g/l nebo progresí renální insuficience (vzestupem kreatininu v séru o 50 μmol/l nebo poklesem clearance kreatininu o 15 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Relaps byl definován vzestupem aktivity onemocnění nebo potřebou zvýšit dávku kortikosteroidů nad 15 mg/den.

V souboru léčených pacientů převládaly výrazně ženy (52/10), střední věk léčených pacientů byl 39,9 let, střední doba sledování byla 57,8 měsíců, vstupní průměrná sérová koncentrace kreatininu byla 112,9 μmol/l, vstupní průměrná proteinurie byla 5,32 g/24 hodin a vstupní průměrná sérová koncentrace albuminu byla 27,5 g/l bez významných rozdílů mezi pacienty randomizovanými k indukční léčbě cyklofosfamidem a mykofenolátem. Dvacet pacientů bylo léčeno mykofenolátem 12 měsíců, 12 pacientů bylo mykofenolátem léčeno déle než dva roky. Všichni pacienti byli sledováni alespoň 24 měsíců s výjimkou dvou pacientů ve větvi cyklofosfamid-azathioprin, kteří zemřeli 11 a 28 týdnů po zahájení léčby.

Kompletní remise se vyvinula u 72,7 % pacientů léčených mykofenolátem a u 74,2 % pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem. Parciální remise se vyvinula u dalších 24,2 % pacientů léčených mykofenolátem a u 22,6 % pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem. Čas do dosažení remise byl 15,3 týdnů u pacientů léčených mykofenolátem a 19,7 týdnů u pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem. U pacientů léčených mykofenolátem se statisticky významně zvýšila clearance kreatininu, u pa cientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem se clearance kreatininu statisticky významně nezměnila. Rozdíl v clearance kreatininu mezi oběma skupinami pacientů nebyl statisticky významný. K progresi chronické renální insuficience došlo u sedmi pacientů (čtyři léčení mykofenolátem a tři cyklofosfamidem-azathioprinem), u šesti z nich se v průběhu sledování vyvinul relaps onemocnění. Ke zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu došlo u tří pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem a u dvou pacientů léčených mykofenolátem.

V obou skupinách byl obdobný pokles titru anti-ds-DNA, vzestup koncentrace C3, pokles proteinurie a vzestup sérové koncentrace albuminu. U pacientů léčených mykofenolátem se vyvinulo jedenáct relapsů, u pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem devět relapsů, rozdíl v přežití bez relapsů nebyl mezi oběma skupinami rozdílný.

Pacienti léčení mykofenolátem měli zhruba dvakrát nižší riziko infekcí vyžadujících léčbu antibiotiky či hospitalizaci. Leukopenie a alopecie se vyvinula pouze u pacientů léčených cyklofosfamidem-azathioprinem. Gastrointestinální potíže se vyskytly u tří pacientů léčených mykofenolátem a jednoho pacienta léčeného azathioprinem. Amenorea se vyvinula u 3,6 % pacientů léčených mykofenolátem a u 36 % pacientů léčených azathioprinem, u všech pacientů léčených mykofenolátem byla přechodná, zatímco u více než poloviny pacientů léčených cyklofosfamidem byla trvalá.

Závěrem autoři konstatují, že terapie mykofenolát mofetilem v indukčním pokračujícím režimu je u nemocných s difuzní formou proliferativní lupusové nefritidy účinná (minimálně stejně jako kontinuální terapie cyklofosfamidem následovaná udržovací terapií azathioprinem) a je spojena s menší frekvencí výskytu nežádoucích účinků léčby.

Komentář

Komentovaná práce představuje rozšíření (z 42 na 62 pacientů) a prodloužení sledování (z 12 na 58 měsíců) před pěti lety publikované studie srovnávající indukční léčbu lupusové difuzní proliferativní nefritidy mykofenolátem a cyklofosfamidem-azathioprinem (Chan et al., 2000). Prodloužené sledování umožnilo posoudit vliv obou způsobů léčby na vývoj renální funkce, riziko vývoje relapsů onemocnění a lépe srovnat riziko nežádoucích účinků léčby.

Dlouhodobá indukční a udržovací léčba lupusové nefritidy mykofenolátem byla z hlediska kompletní i parciální remise srovnatelně účinná jako indukční léčba cyklofosfamidem s následnou udržovací léčbou azathioprinem. Léčba mykofenolátem měla při tom výrazně nižší výskyt závažných infekčních komplikací a desetkrát nižší riziko amenorey.

První nekontrolované studie naznačující možnost léčit pacienty s difuzní proliferativní lupusovou nefritidou rezistentní na léčbu cyklofosfamidem indukční terapií mykofenolátem byly prezentovány již v roce 1999 (Dooley et al., 1999; Li et al., 1999) a byly následovány řadou dalších nekontrolovaných studií zahrnujících desítky pacientů se systémovým lupus erythematodes včetně pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou (např. Kapitsinou et al., 2004). U většiny pacientů bylo možno i u pacientů rezistentních na cyklofosfamid dosáhnout léčbou mykofenolátem poklesu proteinurie a zlepšení nebo alespoň stabilizace renální funkce. Pacienti s lupusovou nefritidou léčbu mykofenolátem velmi dobře tolerovali, hlavním nežádoucím účinkem byla nausea a průjmy, které se vyskytly v různé intenzitě u 10–40 % léčených pacientů, a virové a bakteriální infekce, jen v některých případech provázené leukopenií.

Z hlediska renálního přežívání byly výsledky v komentované studii velmi uspokojivé. Zdvojnásobení hodnot kreatininu se vyskytlo v obou skupinách v 8,1 %, zatímco v práci Illee (2002), který léčil podobnou skupinu nemocných pulsním cyklofosfamidem a kortikosteroidy došlo ke zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu u 20 % nemocných v průběhu 36 měsíců sledování a po 10 letech 21 % nemocných buď zemřelo, nebo progredovalo do terminálního renálního selhání. Vysvětlení by mohlo být v tom, že do studie Illee byli zařazováni nemocní s renálními relapsy proliferativní lupusové nefritidy, většinou již v minulosti léčení imunosupresivní terapií, a šlo tedy o rizikovější skupinu pacientů z hlediska progrese do terminálního selhání ledvin. Posouzení frekvence navození remise a naopak vývoje renálních relapsů lupusové nefritidy v komentované studii v porovnání s jinými je obtížné, jelikož řada studií rozdílně definuje kritéria kompletní a parciální remise. Pokud porovnáváme skupinu pacientů dlouhodobě (5 let) užívajících MMF v sestupné dávce se skupinou léčenou 12 měsíců vyšší dávkou MMF a poté jen kortikosteroidy, zdá se, že oba tyto režimy byly schopny udržet remisi se stejnou pravděpodobností. To je důležité z hlediska rozhodování o nutné délce udržovací terapie, nicméně je potřeba vyčkat výsledků kontrolovaných studií.

Největší prospektivní studie srovnávala půlroční indukční léčbu mykofenolátem nebo pulsním cyklofosfamidem u 140 pacientů s lupusovou nefritidou (stadium III, IV, V) a byla dosud publikována pouze ve formě abstraktu (Ginzler et al., 2003). Kompletní remise (proteinurie nižší než 500 mg/24 hodin, negativní močový sediment a normální sérová koncentrace kreatininu) bylo na konci indukční terapie dosaženo u 14 pacientů léčených mykofenolátem a jen u čtyř pacientů léčených pulsním cyklofosfamidem, podobně kompletní a parciální remise bylo dosaženo u 21 pacientů léčených mykofenolátem a jen u 14 pacientů léčených pulsním cyklofosfamidem. Dlouhodobá prognóza pacientů léčených v této studii mykofenolátem vs. pulsním cyklofosfamidem zatím není k dispozici.

Ve studii Contrerase et al. (2003) srovnávající u pacientů s lupusovou proliferativní nefritidou léčených půlroční terapií pulsním cyklofosfamidem efekt a toleranci udržovací léčby pulsním cyklofosfamidem, mykofenolátem a azathioprinem, která již byla v Postgraduální nefrologii (ročník 2, číslo 2) komentována, byla léčba mykofenolátem spojena s nejmenší mortalitou, nejmenším rizikem progrese renální insuficience, nejmenším rizikem relapsu a nejmenším výskytem nežádoucích účinků. Doba bez projevů nemoci (relapse-free survival) byl u pacientů léčených v udržovací fázi mykofenolátem statisticky významně kratší než u pacientů léčených pulsním cyklofosfamidem.

Dostupné informace z nekontrolovaných i kontrolovaných studií tak ukazují, že by mykofenolát mohl být jak v indukční, tak v udržovací fázi přinejmenším srovnatelně účinnou a lépe tolerovanou alternativou k současné standardní léčbě pulsním cyklofosfamidem (Ginzler, 2005), event. by dokonce mohl výrazně toxičtější cyklofosfamid v indukční fázi léčby difuzní proliferativní nefritidy nahradit. Nejasná ale zůstává optimální dávka mykofenolátu a také optimální doba jeho podávání v udržovací fázi a způsob jeho vysazování. Významné omezení výpověďní hodnoty také představuje skutečnost, že všechny dostupné studie (i kontrolované) nebyly zaslepeny.

Definitivní odpověď na otázku, jaké je místo mykofenolátu v léčbě proliferativní lupusové nefritidy tak mohou dát teprve plánované randomizované prospektivní dvojitě slepé studie zahrnující jak indukční, tak udržovací fázi léčby proliferativní lupusové nefritidy.

Literatura